16480-Сертификат Метотрексат-Эбеве, раствор для инъекций 10 мг/мл 0,75 мл шприцы 1 шт-3. Способ применения: инъекционно внутримышечно. В случае невозможности лечения таблетками, например, при нарушениях пищеварения, используют раствор Метотрексата для инъекций.
Против рака и псориаза?
- Торговое наименование
- Что такое метотрексат?
- Гайдукова Инна Зурабиевна
- Инструкция по применению Метотрексат-Эбеве раствор для инъекций 10мг/мл 5мл N1 амп
Почему Метотрексат Эбеве пропал из аптек 2022г
Онлайн-заказ препарата Метотрексат-Эбеве раствор с доставкой в ближайшую аптеку. Раствор для инъекций «Метотрексат-Эбеве», который производит швейцарская компания Sandoz, пропал из аптек в августе. Существуют таблетированные и инъекционные формы (подходят для подкожного, внутримышечного и внутривенного введения).
Метотрексат Эбеве для инъекций - инструкция по применению
Следующая поставка препарата запланирована на октябрь 2021 года. По данным аналитической компании AlphaRM, «Метотрексат-Эбеве» во всех формах выпусках и дозировках — самый продаваемый препарат среди всех метотрексатов в рознице. Так, в 2019 году в аптеках был продан 1 млн упаковок препарата на сумму 403,5 млн руб. В 2020 году продажи в этом сегменте составили 1,1 млн упаковок суммой 474,9 млн руб. Для сравнения, второе место по аптечным продажам в 2020 году занял препарат «Методжект» производства Medac Gmbh, тогда было продано 325,7 тыс. А за первые шесть месяцев текущего года немецкая компания продала в рознице 189,3 тыс. Из иностранных: «Метотрексат-Эбеве» компании Sandoz во флаконах, таблетках и преднаполненных шприцах , «Методжект» производства Medac Gmbh в преднаполненных шприцах дозировками 10мг и 50мг , «Метотрексат-Тева» израильской компании Teva, а также «Метортрит» европейской компании Rompharm Company.
Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами например, лефлуномидом , необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксичного действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, тучных пациентов, а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами в частности, лефлуномидом. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек например, пожилых пациентов. Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки в частности, НПВП или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики особенно сухого, непродуктивного кашля или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургических вмешательств и возобновлять через одну или две недели после операции. Метотрексат может повышать риск развития новообразований главным образом лимфом. Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.
Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьёзном повреждении лёгких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: стоматит, боль в области живота, потеря аппетита, тошнота и рвота особенно в первые 24—48 ч после начала лечения , диспепсия; часто: диарея; нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта ЖКТ , кровотечение из ЖКТ, панкреатит; редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции; очень редко: гематемезис кровавая рвота , токсический мегаколон; частота неизвестна: неинфекционный перитонит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто: повышение активности «печёночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови; часто: развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гииоальбуминемия; редко: острый гепатит и другие проявления гепатотоксичности; очень редко: обострение хронического гепатита, острая дистрофия печени в том числе на фоне острого герпетического гепатита , острая печёночная недостаточность, некроз печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: экзантема, эритематозная сыпь, зуд кожных покровов; нечасто: алопеция, мультиформная эритема в том числе злокачественная экссудативная эритема [синдром Стивенса-Джонсона] , токсический эпидермальный некролиз синдром Лайелла , герпетиформные высыпания на коже, фоточувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, замедление заживления ран; редко: акне, изъязвления кожи, экхимозы, появление на коже узелков, болезненных эрозий, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолиз, увеличение размеров ревматоидных узелков; очень редко: фурункулёз, телеангиоэктазия, острая паронихия, гидраденит; частота неизвестна: некроз кожи в месте введения. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз; редко: маршевый усталостный перелом. Со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто: снижение клиренса креатинина; нечасто: тяжёлая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия расстройства мочеиспускания , олигурия, анурия; редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови; очень редко: азотемия, гематурия, протеинурия. Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния Нечасто: аномалии развития плода; редко: преждевременное прерывание беременности; очень редко: гибель плода. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища; редко: нарушения менструального цикла; очень редко: нарушения сперматогенеза или созревания яйцеклетки, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструального цикла, гинекомастия. Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном введении метотрексата: острый химический арахноидит клинические проявления включают головную боль, дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку , подострую мислопатию парез или параплегия в области иннервации одного или нескольких поражённых корешков спинного мозга , хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти пациента. Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития возможных признаков нейротоксичности менингизм, паралич, энцефалопатия. Передозировка Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты. При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых "high-flux" диализаторов. При передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления этанола и сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов например, азатиоприн, лефлуномид , сульфасалазин , ретиноиды. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов. Пенициллины, ципрофлоксацин , цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ. Пробенецид , слабые органические кислоты например, петлевые диуретики и пиразолы фенилбутазон могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови подсчёт форменных элементов крови и функцию почек. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с котримоксазолом или пириметамином. Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов колестирамин усиливает токсичность метотрексата. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств аллопуринол , колхицин , сульфинпиразон ; применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол. При комбинированном применении противоревматических препаратов например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприн, циклоспорин и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты. При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы например, омепразола или пантопразола почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметогрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин кофе, сладкие напитки, содержащих кофеин, чёрный чай. Метотрексат снижает клиренс теофиллина. Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами снижается концентрация метотрексата в крови , фторурацилом увеличивается период полувыведения фторурацила. В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться. Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты в том числе поливитамины могут снижать эффективность терапии препаратом одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата. Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицииа, пероральных контрацептивов, фенилбутазона , фенитоииа, пробенецида , салицилатов, сульфаниламидов , тетрациклинов и транквилизаторов. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией метоксален и ультрафиолетовое облучение был выявлен рак кожи. Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиться тяжёлые антигенные реакции. Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счёт ингибирования репликации клеток. Проведение анестезии с использованием дииитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжёлой миелосупрессии и стоматита. Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи. Одновременное применение меркаптонурина и метотрексата увеличивает плазменную концентрацию, и биодоступность первого, вероятно, вследствие ингибирования его метаболизма. При совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина. Неомицин для приёма внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приёма внутрь. Применение колестирамина может нарушать печёночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата. Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать развитию диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической невралгии. На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных явлений со стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды. Назначение прокарбазина на фоне применения высоких доз метотрексата повышает риск нарушения функции почек. Особые указания Препарат Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения плазменной концентрации препарата. Принимая во внимание возможность развития тяжёлых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат , особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии препаратом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений. Безопасность и потенциальные преимущества применения высоких доз метотрексата вне рамок одобренных показаний не установлена. В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а одни раз в неделю. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулёза и вирусных гепатитов. Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата.
Метортрит — тоже выпускается в предварительно заполненных шприцах, немного дешевле, чем Эбеве. Страна производитель — Румыния. Методжект — немецкий раствор метотрексата форма выпуска — предварительно заполненные шприцы. Таким образом, некие пути решения проблемы всё-таки имеются. Да, они не идеальные, но они есть. К сожалению, пациенты с самыми различными заболеваниями вынуждены сталкиваться с подобными дефицитами. Кто виноват и почему так произошло? Или все вместе? Увы, но на текущий момент не всё решается волевыми решениями руководителей страны.
Метотрексат при высокой активности РА, внутримышечно или подкожно? Как лучше?
Метотрексат-ЭБЕВЕ раствор 10мг/мл 2мл ×1 Фарева Унтерах ГмбХ Австрия. Препарат Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.
Из аптек пропал популярный препарат для лечения ревматоидного артрита во флаконах
| Telegram: Contact @revmatolog_lukmanova | Частота НЯ в целом была выше при применении Методжекта, чем других генериков подкожного МТ — 28 (16,3%) против 13 (2,8%) (p < 0,0001); частота НЛР при применении Метортрита составила 2,2%, Метотрексата-Эбеве — 4,1%, различия между ними статистически не. |
| Инструкция по применению Метотрексат-Эбеве Раствор для инъекций шприц 10 мг/мл 1,5 мл 1шт | Онкология. Метотрексат-Эбеве раствор для инъекций 10 мг/мл флакон 5 мл №1. |
| Метотрексат-Эбеве – инструкция по применению, таблетки, ампулы, цена | Способ применения и дозировка, состав, побочное действие и взаимодействие Метотрексат-ЭБЕВЕ раствор для инъекций 10мг/мл 5мл. |
| Метотрексат при ревматоидном артрите: инструкция по применению, аналоги | Инструкция по применению Метотрексат-эбеве 50мг 5мл раствор для инъекций флакон эбеве фарма. |
Метотрексат отзывы
| Инструкция по применению Метотрексат-Эбеве Раствор для инъекций шприц 10 мг/мл 1,5 мл 1шт | Главная страница» Новости» Отмена государственной регистрации препарата Методжект (МНН: Метотрексат), раствор для инъекций 10 мг/мл, в связи с прекращением производства. |
| Метотрексат-Эбеве раствор — инструкция по применению, цена, отзывы | справочник лекарств | Из аптек пропал препарата «Метотрексат-Эбеве» производства компании Sandoz в виде раствора для инъекций во флаконах. |
| Метотрексат при псориазе приносит пользу или вред? | Видеоинструкции по применению предзаполненных шприцов метотрексата. Будет полезно посмотреть и тем, кто набирает метотрексат из флакона (так лечение обходится дешевле). |
| Как избежать побочных реакций от метотрексата | В июле – августе раствор для инъекций «Метотрексат-Эбеве» во флаконах в дозировке 5 мл отсутствовал на маркетплейсе «Здравсити» (3-е место в рейтинге сервисов дистанционного заказа DSM Group по обороту продаж в 2020 г.), рассказал коммерческий директор. |
Метотрексат-Эбеве раствор для инъекций 10мг/мл 5мл N1 амп
Онлайн-заказ препарата Метотрексат-Эбеве раствор с доставкой в ближайшую аптеку. Инструкция по применению Метотрексат-Эбеве раствор для инъекций 10мг/мл 5мл N1 амп. В предварительно заполненных шприцах Метотрексат-Эбеве® используется инновационная система Luer Lock®, которая защищает раствор от вытекания и исключает. Метотрексат (в ампулах по 1 или 5 мл раствора для инъекций (в 1 мл раствора 10 мг действующего вещества), в упаковке по одной ампуле) Эбеве Фарма, Австрия. Инструкция по применению Метотрексат-Эбеве Раствор для инъекций шприц 10 мг/мл 1,5 мл 1шт. Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.
"Метотрексат" при ревматоидном артрите: отзывы. Инструкция по применению, описание препарата
Метотрексат теперь выпускается в предварительно заполненных шприцах Сандоз 16. Один из самых востребованных противовоспалите льных препаратов для лечения ревматоидного артрита теперь выпускается в предварительно заполненных шприцах. Малотравматичная сверхтонкая игла для подкожных инъекций дает возможность удобного введения лекарственного средства.
Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.
У пациентов, получающих омепразол , возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови. При одновременном применении с пробенецидом возможно 3—4-кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции. При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.
Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции. После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие. При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введённый перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.
Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности. Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.
Рекомендуемые обследования и меры безопасности Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости — диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезной инфекции и вирусного гепатита. Во время лечения не реже раза в месяц в первые шесть месяцев лечения , далее — не реже одного раза в три месяца необходимо проводить описываемые ниже исследования. В случае повышения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.
Обследование слизистой полости рта и глотки для оценки состояния слизистой стоматит, фарингит. Развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в том числе при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациенты, одновременно применяющие препараты, угнетающие кроветворение например, лефлуномид , должны тщательно наблюдаться с контролем показателей форменных элементов крови, включая число тромбоцитов.
Исследование функции печени: особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться, или должно быть прервано, при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований, или биопсии печени, нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение двух недель после прерывания терапии метотрексатом, после чего, по усмотрению лечащего врача, лечение может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности. Целесообразность проведения биопсии печени у больных псориазом связана с решением вопроса об эффективности рутинных химических анализов показателей печени или исследования пропептида коллагена III типа для выявления и оценки гепатотоксичности. Соответствующая оценка должна проводиться индивидуально для каждого случая с дифференциацией пациентов в зависимости от наличия или отсутствия у них факторов риска, таких как избыточное употребление алкоголя в анамнезе, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наследственная предрасположенность к заболеваниям печени, сахарный диабет, ожирение, применение в анамнезе гепатотоксичных препаратов или препаратов, воздействующих на гемопоэз, длительное предшествующее применение метотрексата, либо применение метотрексата в кумулятивной дозе 1,5 г и более.
В случае устойчивого повышения активности «печеночных» ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения. Ввиду возможного токсического воздействия препарата на печень пациентам во время лечения метотрексатом, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать или, по крайней мере, существенно сократить употребления алкоголя. У пациентов, применяющих другие гепатотоксичные препараты, или препараты, угнетающие кровотворение например, лефлуномид , следует тщательно контролировать активность «печеночных» ферментов. Необходимо осуществлять контроль функции почек путем проведения функциональных тестов и анализа мочи. Так как метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что способно привести к проявлению тяжелых нежелательных побочных эффектов. В случаях возможного снижения функции почек например, у пожилых пациентов контрольные обследования следует проводить чаще.
Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек например, НПВП , или препаратов, способных влиять на гемопоэз. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата. Обследование дыхательной системы: особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания особенно сухой непродуктивный кашель , неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и немедленного тщательного обследования для постановки диагноза. Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождаемого эозинофилией; сообщалось о связанных с ним летальных случаях. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия.
Необходимо проведение рентгеновского обследования грудной клетки для исключения наличия инфильтратов или инфекции.
При необходимости показано ощелачивание мочи и гидратация организма. Гемодиализ и перитонеальный диализ бездейственны, эффективный клиренс метотрексата обеспечивает только интенсивный интермиттирующий гемодиализ с высокопроницаемыми диализаторами. Особые указания Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому его применение в средних и высоких дозах показано только при потенциально жизнеугрожающих злокачественных новообразованиях. Врач обязан проинформировать больного о существующем риске фатальных проявлений токсичности Метотрексата-Эбеве и необходимых мерах предосторожности. В процессе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет своевременного выявления признаков токсического действия и побочных эффектов.
Перед назначением Метотрексата-Эбеве необходимо провести клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценку функции почек, активности печеночных трансаминаз, уровня концентрации билирубина, альбумина плазмы крови, концентрации мочевой кислоты в плазме крови, рентгенографическое исследование органов грудной клетки, а также обследование с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов. Высокие дозы метотрексата можно назначать только при нормальной концентрации креатинина в плазме крови, при повышенном уровне креатинина — дозу следует снижать. В течение первых 6 месяцев терапии ежемесячно, а далее с интервалом 3 месяца пациенту следует проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, анализ мочи, обследование ротовой полости, глотки и дыхательной системы, функциональные печеночные и почечные пробы.
Метотрексат-Эбеве
В 2020 году продажи в этом сегменте составили 1,1 млн упаковок суммой 474,9 млн руб. Для сравнения, второе место по аптечным продажам в 2020 году занял препарат «Методжект» производства Medac Gmbh, тогда было продано 325,7 тыс. А за первые шесть месяцев текущего года немецкая компания продала в рознице 189,3 тыс. Из иностранных: «Метотрексат-Эбеве» компании Sandoz во флаконах, таблетках и преднаполненных шприцах , «Методжект» производства Medac Gmbh в преднаполненных шприцах дозировками 10мг и 50мг , «Метотрексат-Тева» израильской компании Teva, а также «Метортрит» европейской компании Rompharm Company.
Поставки препарата «Метотрексат-Тева» также прекратились в пошлом году. Последняя была в ноябре 2020 года, уточнили в пресс-службе израильской компании. В пресс-службе Teva отметили, что готовы возобновить поставки в случае перерегистрации цены на препарат.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий острые лейкозы; саркома мягких тканей, остеогенная саркома. Таблетки острый лимфобластный лейкоз поддерживающая терапия ; неходжкинские лимфомы; ревматоидный артрит у взрослых; ювенильный артрит в форме полиартрита, если нет ответа на лечение НПВС нестероидные противовоспалительные средства ; тяжелые формы псориаза у взрослых, если нет ответа на фототерапию, терапию ретиноидами, ПУВА-терапию и другие виды лечения. Кроме этого, с осторожностью следует принимать таблетки Метотрексат-Эбеве при дефиците лактазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции, непереносимости лактозы. Таблетки Метотрексат-Эбеве принимают внутрь, не разжевывая, за 1 ч до или через 1,5—2 ч после еды. Препарат может быть назначен исключительно специалистом с опытом применения метотрексата и только при наличии возможности определения концентрации вещества в плазме. В зависимости от индивидуальной схемы противоопухолевой терапии лекарственную форму и режим дозирования устанавливают с учетом показаний, стадии заболевания, состояния системы кроветворения и возраста пациента. Передозировка Симптомы передозировки Метотрексата-Эбеве преимущественно связаны с угнетением системы кроветворения. Доза кальция фолината должна соответствовать дозе метотрексата или превышать ее.
В разговоре с «Ведомостями» Алексеев добавил, что компания выполнит в полном объеме все действующие контрактные обязательства перед дистрибуторами в России, чтобы препараты оказались в аптеках и больницах. В июле — августе раствор для инъекций «Метотрексат-Эбеве» во флаконах в дозировке 5 мл отсутствовал на маркетплейсе «Здравсити» 3-е место в рейтинге сервисов дистанционного заказа DSM Group по обороту продаж в 2020 г. Сейчас на площадке есть только препарат в предварительно заполненных шприцах. Представители других крупных дистрибуторов «Пульс», «Катрен», «Р-фарм» и «Фармкомплект» не ответили, продолжаются ли отгрузки метотрексата. Читайте также:В России увеличили производство дефицитных онкологических лекарств в три раза Препарат по-прежнему продают дистрибуторы «Пульс», « Катрен », «Авеста фармацевтика» и «Гранд капитал», говорит собеседник в «Аптечной сети 36,6». В этих фармкомпаниях не ответили на вопросы «Ведомостей» о возможности увеличения объемов поставок.
Израильская компания Teva по экономическим соображениям уже перестала поставлять препарат метотрексат в Россию и продает оставшиеся на складах остатки, сказал представитель компании.
В состоянии после лечения лекарственными средствами с кумулятивной миелотоксичностью, а также лучевой терапии, включая костный мозг, следует учитывать нарушение костного мозга. Это может привести к повышению чувствительности костного мозга к терапии метотрексатом с усиленным подавлением гемопоэтической системы. При длительной терапии метотрексатом, при необходимости, может быть выполнена биопсия костного мозга. В случае острого лимфатического лейкоза метотрексат может вызвать боль в левой верхней части живота воспаление капсулы селезенки из-за разрушения лейкемических клеток.
Во время и сразу после прекращения лечения сообщалось о нарушении фертильности, олигоспермии, нарушении менструального цикла и аменореи. Кроме того, метотрексат эмбриотоксичен, вызывает гибель и повреждение плода. Применение метотрексата может привести к снижению фертильности за счет воздействия на сперматогенез и оогенез. Так как метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, перед началом лечения мужчинам следует рекомендовать консервацию спермы. Женщинам, планирующим беременность, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре до начала терапии.
Мужчины и женщины детородного возраста должны быть проинформированы о возможных рисках нарушения детородной функции. Поскольку метотрексат вызывает эибриотоксичность, прерывание беременности и пороки развития плода у людей, перед началом лечения пациентки должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Перед началом или возобновлением после перерыва терапии метотрексатом необходимо провести общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов, анализ ферментов печени, уровня билирубина, сывороточного альбумина, рентген грудной клетки и пробу функции почек. При наличии клинических показаний — исключить туберкулез и гепатит. Во время терапии метотрексатом еженедельно в первые 2 недели, затем каждые 2 недели в месяц, после чего, в зависимости от числа лейкоцитов и состояния пациента, не менее одного раза в месяц в последующие 6 месяцев и в дальнейшем каждые 3 месяца должен проводиться тщательный контроль состояния пациента, который включает обследование полости рта и горла на наличие изменений слизистых оболочек, общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов, функциональные тесты печени и почек, анализ мочи, оценка дыхательной системы.
При увеличении дозы, а также у пожилых пациентов при обследовании на наличие ранних признаков токсических эффектов, частоту проведения обследований следует увеличить. Метотрексат может вызвать внезапное подавление кроветворной системы в практически безопасных дозах. При значительном падении числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прекратить применение препарата и назначить соответствующую поддерживающую терапию. Пациенты должны сообщать обо всех признаках и симптомах наличия инфекции. У пациентов, принимающих одновременно гематотоксичные препараты или гепатотоксичные препараты например, лефлуномид , следует тщательно контролировать форменные элементы крови, тромбоциты, уровень ферментов печени.
Во время длительной терапии проводят биопсию костного мозга. Метотрексат должен применяться с особой осторожностью у пациентов с текущими или предшествующими заболеваниями печени, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем. Не следует начинать лечение или лечение должно быть прекращено при наличии или появлении во время лечения любых отклонений в показателях функции печени или патологических изменений при биопсии печени. Данные показатели должны нормализироваться в течение 2 недель, после чего лечение может быть возобновлено по усмотрению врача. Определение печеночных ферментов не коррелирует с морфологическими признаками поражения печени, то есть возможно наличие гистологически определяемого фиброза или цирроза печени при нормальном уровне аминотрансфераз.
Необходимы дальнейшие исследования чтобы определить применимость непрерывных тестов функции печени или определения уровня пропептида коллагена III типа для выявления гепатотоксичности. При этом следует выделять пациентов без факторов риска и с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем в анамнезе, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, включая хронический гепатит В или С, болезни печени у родственников, сахарный диабет, ожирение, воздействие гепатотоксичных препаратов и химических веществ в анамнезе, длительное лечение метотрексатом или суммарная доза препарата 1,5 г и более. При устойчивом повышении уровня ферментов печени следует рассмотреть уменьшение дозы или отмену препарата. Во время терапии метотрексатом, если нет явной необходимости, следует исключить совместный прием гепатотоксичных препаратов и избегать или значительно уменьшить употребление алкоголя. Поскольку у пациентов с нарушенной функцией почек период выведения метотрексата увеличен, терапию следует проводить с особой осторожностью и с применением низких доз.
Функция почек контролируется с помощью пробы функции почек и анализа мочи. Поскольку метотрексат главным образом выводится почками, почечная недостаточность может привести к серьезным побочным реакциям. Более частый контроль необходим у пациентов со сниженной функцией почек например, у пожилых пациентов , а также при совместном применении препаратов, которое влияет на выведение метотрексата, вызывает повреждение почек например, НПВС или потенциально может приводить к нарушению функции кроветворения. Не рекомендуется совместное применение с НПВС у пациентов с факторами риска, такими как почечная недостаточность, включая легкую степень. Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут увеличить токсичность метотрексата за счет повышенного уровня агента.
В этих случаях терапию метотрексатом необходимо приостановить до прекращения симптомов. Терапию метотрексатом в средне-высоких и высоких дозах не следует начинать при pH мочи ниже 7,0. Подщелачивание мочи следует регулярно проверять по крайней мере в течение первых 24 ч после применения препарата рН больше или равно 6,8. Следует соблюдать особую осторожность при терапии метотрексатом у пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом ввиду возможного развития цирроза печени без повышения уровня трансаминаз. Особую осторожность следует проявлять у пациентов с нарушенной функцией легких.
При воспалении легких требуется быстрое подтверждение диагноза и отмена метотрексата. Легочные симптомы во время терапии метотрексатом требуют прерывания лечения и тщательного обследования включая рентген грудной клетки. Не следует принимать метотрексат пациентам, у которых он вызывает поражение легких с лихорадкой, кашлем, одышкой, гипоксемией, выявленном на рентгене грудной клетки инфильтратом, инфекцией. Сообщалось об остром или хроническом интерстициальном пневмоните, связанном с эозинофилией крови, который приводил к летальному исходу. Пациенты должны немедленно обратиться к врачу в случае появления стойкого кашля или стойкой одышки.
Метотрексат может привести к возникновению оппортунистических инфекций, включая пневмонию Pneumocystis carnii, которая может привести к летальному исходу. Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях, связанных с приемом метотрексата. Это также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза. Следует соблюдать особую осторожность при неактивной хронической инфекции например, опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит B или C из-за возможной активации.
Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. В период терапии метотрексатом не следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами. У пациентов с быстро растущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызывать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений. При применении низких доз метотрексата могут образоваться злокачественные лимфомы.
В таком случае лечение следует прекратить. Терапия цитостатиками может быть начата, если спонтанная регрессия лимфомы не наблюдается. У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела, таких как асцит и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается. Перед началом лечения метотрексатом асцит и плевральный выпот должны быть эвакуированы путем лапаро- или торакоцентеза.
Метотрексат при ревматоидном артрите
Метотрексат эбеве хорош, в том числе во флаконах для инъекций, но там надо самим дозу набирать. блистер - пачка картонная с иглой (иглами) (1 шт.), Производитель: Эбеве Фарма (Австрия). Метотрексат-Эбеве концентрат для приготовления раствора для инфузий 500мг/5мл 5мл №1. Инъекции метотрексата — приемлемая форма лечения больных с внематочной беременностью без признаков разрыва маточных труб, гемодинамической нестабильности и гемоперитонеума.
Характеристика заболевания
- Превышение допустимой дозы
- В России возможны перебои в поставках препарата для лечения артрита
- МЕТОТРЕКСАТ-ЭБЕВЕ: инструкция по применению и отзывы
- Выбор описания
- Метотрексат-Эбеве раствор для инъекций 10мг/мл 5мл №1
Ревматологи рассказали о нехватке лекарств для лечения артрита
Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами например, лефлуномидом , необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени.
Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксичного действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, тучных пациентов, а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты.
Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами в частности, лефлуномидом. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек например, пожилых пациентов. Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки в частности, НПВП или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.
Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики особенно сухого, непродуктивного кашля или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания.
Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургических вмешательств и возобновлять через одну или две недели после операции. Метотрексат может повышать риск развития новообразований главным образом лимфом. Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах.
Об этом сообщила вице-президент Российской ревматологической ассоциации «Надежда» Полина Пчельникова газете «Ведомости». По ее словам, пациенты не могут найти препарат в аптеках с начала августа. Она отметила, что препарат постоянно принимают 2—2,5 млн человек, а перерыв в лечении может привести к серьезным обострениям. Это связано с внесением изменений в упаковку препарата из-за смены формы собственности и переименования австрийского завода. Следующая поставка препарата запланирована на октябрь 2021 года. По данным аналитической компании AlphaRM, «Метотрексат-Эбеве» во всех формах выпусках и дозировках — самый продаваемый препарат среди всех метотрексатов в рознице. Так, в 2019 году в аптеках был продан 1 млн упаковок препарата на сумму 403,5 млн руб.
Этот препарат, который ранее использовался для борьбы с раком, эффективен при тяжелой и средней степени заболевания. Однако, стоит ли рисковать и применять Метотрексат? Важно понять, насколько полезна эта методика и какие риски она может представлять. Пациентам необходимо оценить пользу от препарата и понять, какую цену им придется заплатить — как финансовую, так и в отношении их здоровья. Против рака и псориаза? Когда другие лекарства и фотохимиотерапия не приносят ожидаемого эффекта, пациенты с псориазом вынуждены прибегать к радикальным методам, таким как химиотерапия с использованием Метотрексата. В прошлом веке это лекарство использовалось только для лечения онкологических заболеваний. Теперь псориаз также включен в список показаний для применения Метотрексата в тяжелых и средних стадиях. Метотрексат относится к цитостатикам и его механизм действия схож с фолиевой кислотой. Активный компонент лекарства, метотрексат, замедляет клеточный рост и митоз.
В случае с псориазом это приводит к замедлению патологического обновления клеток эпидермиса, а в случае с злокачественными образованиями — к замедлению роста раковых клеток.
При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината но не позднее, чем через 4 ч. При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие например, с цисплатином.
Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов любыми вакцинами и членов их семей живыми вакцинами. С осторожностью следует сочетать метотрексат даже в низких дозах с ацетилсалициловой кислотой. В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата. Метотрексат в форме таблеток, лиофилизированного порошка для инъекций и раствора для инъекций включён в Перечень ЖНВЛС.
Лекарственное взаимодействие[ править править код ] При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или её производные, возможно снижение эффективности метотрексата. Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению периода его выведения, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что, в свою очередь, усиливает токсические эффекты метотрексата прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения.