Остатков антибиотика с действующим веществом джозамицин в России хватит примерно на полгода. Исключив антибиотики из списка зарегистрированных в РФ лекарств для лечения ОРВИ, Минздрав добавил в него кагоцел, хлоргексидин, бромгексин, парацетамол. Новый антибиотик также может быть эффективен против некоторых грибков. Ученые разработали новый «меняющий форму» антибиотик для борьбы с лекарственно-устойчивыми бактериями, но его еще не испытали на людях. Разработка одного нового антибиотика может потребовать более млрд долларов и более 10-15 лет.
Антибиотики нового класса получили с помощью «бактерий-убийц»
Новые антибиотики подавляют синтез белков в клетках бактерий, блокируя сайт связывания пептидил-тРНК на бактериальной рибосоме. При этом лечение антибиотиками уменьшало распространенность и массу очагов эндометриоза у мышей. публикуются работы по поиску и созданию новых антибиотиков, результаты их экспериментального и клинического изучения.
Больше никаких антибиотиков при ОРВИ: Минздрав утвердил новые стандарты лечения
И, наконец, в третью категорию попали антибиотики резерва, которые рассматриваются как крайний вариант антибиотикотерапии. По их словам, синтезированное ранее соединение может стать основой целого ряда новых лекарств, в том числе антибиотиков. Авторы исследования надеются, что их открытие поможет запустить линейку антибиотиков нового поколения. На сайте вы найдете много полезной информации по антибиотикам и антимикробной терапии. Остатков антибиотика с действующим веществом джозамицин в России хватит примерно на полгода. Однако ученым необходимо провести все стадии доклинических и клинических испытаний нового вещества.
Штамм «пирола» в 2024 году: что известно о новом варианте коронавируса
| Новый стандарт лечения ОРВИ в России: антибиотики исключить, но можно обратиться к гинекологу | В Евросоюзе одобрили новый препарат от компании Pfizer для борьбы с так называемыми грамотрицательными бактериями — именно у них чаще всего проявляется устойчивость к. |
| Новые антибиотики появятся на нашем рынке | Исключив антибиотики из списка зарегистрированных в РФ лекарств для лечения ОРВИ, Минздрав добавил в него кагоцел, хлоргексидин, бромгексин, парацетамол. |
| Ученые разработали антибиотик, преодолевающий бактериальную резистентность | Евросоюз одобрил новый антибиотик для лечения таких серьезных заболеваний, как пневмония и инфекции мочевыводящих путей. |
| Российские ученые получили новые антибиотики из бактерий, обитающих в Японском море | Благодаря исследованию у инфекций и бактерий не будет вырабатываться устойчивость к определенным группам антибиотиков. |
Ассоциация аптечных учреждений
- Последние новости
- Центр имени Гамалеи зарегистрировал суперантибиотик «Фтортиазинон»
- Химики нашли кандидата в антибиотики нового поколения
- Антибиотики нового класса получили с помощью «бактерий-убийц»
- Скрытые гены могут быть использованы для получения новых антибиотиков | Новости
- Российские ученые создали суперпатоген: все антибиотики бессильны - МК
Центр имени Гамалеи зарегистрировал суперантибиотик «Фтортиазинон»
Гауземицины A и B отличаются друг от друга радикалом, прикрепленным ко второму остатку орнитина. Рисунок 1. Структурные формулы и схема строения гауземицинов A и B [2] , рисунок адаптирован Как же синтезируется столь сложная молекула? Авторы работы нашли большой биосинтетический кластер генов, состоящий из 68 открытых рамок считывания, который обеспечивает синтез гауземицинов. Среди этих рамок считывания есть синтетаза нерибосомных пептидов, содержащая 14 модулей, ответственных за включение в молекулы фрагментов с определенной аминокислотной последовательностью. Интерес представляло происхождение редких аминокислот в составе гауземицинов.
Известно, что 4-хлор-L-кинуренин синтезируется из триптофана [5] , а изучение биосинтеза гауземицинов позволило доказать, что ранее не известная 3-амино-4-гидроксифенилмасляная кислота синтезируется их фенилаланина. Для доказательства использовали элегантный метод: штамм-продуцент кормили фторированным фенилаланином и наблюдали включение атома фтора в состав этой уникальной аминокислоты. Чем же гауземицины могут помочь в борьбе с антибиотикорезистентностью? Благодаря своей чрезвычайно необычной структуре они обладают рядом свойств, выделяющих их среди прочих липопептидных антибиотиков. Гауземицины не имеют классического участка связывания иона кальция, чем отличаются от анионных липопептидов, включая недавно описанные малацидины и кадазиды.
Исследователи показали, что гауземицины обладают выраженной активностью в отношении грамположительных бактерий, в том числе метициллинрезистентного золотистого стафилококка MRSA — одного из самых опасных штаммов бактерий, обладающего множественной лекарственной устойчивостью. А вот против энтерококков и палочки Коха Mycobacterium tuberculosis гауземицины оказались бессильны. Как же гауземицины работают? Выяснилось, что они вызывают лизис клеток, причем лишь у некоторых клеток были видны повреждения мембраны, а от большинства вообще ничего не осталось. Кроме того, гауземицины не воздействуют на синтез клеточной стенки и не вызывают накопление ее предшественников.
Чтобы проверить, что гауземицины действительно вызывают постепенную пермеабилизацию мембраны, клетки Bacillus subtilis подвергли действию гауземицинов и окрасили красителем SYTOX, который красит ДНК в зеленый цвет и не проникает сквозь целые мембраны, и красителем FM 4-64, окрашивающим мембраны. Опыт подтвердил, что гауземицины повреждают мембраны и через час вызывают гибель клеток. Так что по механизму действия гауземицины близки к антибиотику даптомицину, который, как и гауземицины, медленно убивает клетки, в отличие от антибиотика низина, который вызывает очень быструю гибель бактерий рис. Рисунок 2. Гауземицины и даптомицин вызывают гибель клеток за счет формирования в них пор.
Можно видеть, как постепенно зеленый краситель проникает в клетки и окрашивает их ДНК.
Полученное соединение под кодовым названием G0775 эффективно подавляет, в отличие от своего естественного прототипа, большой спектр грамотрицательных бактерий. Для нового антибиотика не существует «авторитетов» среди болезнетворных микроорганизмов. К нему чувствительны все шесть особо «злостных» патогенов из группы «ESKAPE», названные так по первым буквам видовых названий. В их числе — грамотрицательные бактерии Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa, которых почти «не берут» существующие антибиотики ни по отдельности, ни в комбинациях. Исследователи не заметили, чтобы к новому антибиотику у бактерий вырабатывалась существенная лекарственная устойчивость. Это означает, что мутации в структуре сигнальной пептидазы слабо влияют на способность G0775 подавлять этот фермент, чего не скажешь про исходный ариломицин.
Причина тому — принципиально разные механизмы связывания с пептидазой. Отметим, что бактерии подразделяются на грамотрицательные и грамположительные в зависимости от того, насколько устойчиво они окрашиваются реактивом Грама. Первые обесцвечиваются при промывке, поскольку красителю не дает проникнуть внутрь клетки дополнительная внешняя мембрана.
Пациентам нужно симптоматическое лечение, например, жаропонижающие и лекарства от кашля. В том случае, если болезнь будет протекать в тяжелой форме, может потребоваться госпитализация — в этом случае терапию определяет врач, а то, какой она будет, зависит от осложнений. Антибиотики при «пироле» назначают лишь в том случае, если присоединяется бактериальная инфекция — в остальных случаях они бесполезны Народными средствами Помочь улучшить состояние при заражении новым штаммом «пирола» можно, используя народные — немедикаментозные — средства — теплое обильное питье, постельный режим, полоскания травяными отварами если у вас нет аллергии на травы. Вакцина от «пиролы»: помогают ли прививки «Роспотребнадзор» уже отметил, что все существующие вакцины должны защищать и от нового варианта коронавируса. Зарубежные производители также подчеркнули, что вакцинация от «пиролы» должна обеспечить эффективную защиту.
Возможности для этого есть. Вопросы и ответы Пока число заболевших не так велико, а потому данных у врачей о течении заболевания немного.
Эффективность антибиотиков снижается из-за повышения сопротивляемости к антибиотикам у бактерий. Это осложняет лечение инфекционных заболеваний, что ведет к увеличению риска осложнений и смертности у пациентов до «угрожающе» высоких уровней, подчеркивает Всемирная организация здравоохранения. Лекарственное средство разрешено для применения при инфекциях с множественной лекарственной устойчивостью. Нет комментариев.
Академик Гинцбург назвал сроки регистрации нового российского антибиотика
| Химики нашли кандидата в антибиотики нового поколения | Недавно Минздрав разработал новый стандарт лечения ОРВИ, в котором предложил полностью исключить применение антибиотиков при лечении вирусов. |
| Ученые «Сириуса» создают антибиотики нового поколения | В первый день форума состоялась сессия «Антибиотики и безопасность: как сохранить эффективность антибактериальных препаратов». |
| Круглый объяснил, почему не разрабатывают новые антибиотики | Полусинтетический антибиотик нового класса, эффективный даже против самых злостных инфекций, разработали американские исследователи из корпорации Genentech. |
В России создали универсальный антибиотик нового типа действия: как работает препарат
| Созданы антибиотики принципиально нового действия | Очевидно, новые рекомендации направлены на то, чтобы ограничить применение антибиотиков настолько, чтобы уменьшить развитие устойчивости к ним у бактерий”. |
| Как в мире разрабатывают новые антибиотики | В России остался один действенный антибиотик грамицидин С, а их производство в целом находится в состоянии упадка. |
ВОЗ предупредил о потенциальном дефиците новых антибиотиков
Препарат рассчитан на подавление определенного вида бактерий — грамотрицательных Фото: Shutterstock Совсем недавно Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени Н. Гамалеи объявил о создании антибиотика нового типа действия, который сможет преодолеть проблему формирования резистентности, устойчивости бактерий к лекарствам. По словам руководителя отдела медицинской микробиологии НИЦЭМ имени Гамалеи, доктора биологических наук, профессора Наили Зигангировой, действует препарат таким образом, что бактерии не убивает, а обезоруживает и работать будет против широкого спектра инфекций, в том числе, внутрибольничных. Объяснить принцип работы новой российской разработки KP. RU попросил иммунолога, кандидата медицинских наук, генерального директора контрактно-исследовательской компании Николая Крючкова. Препарат рассчитан на подавление определенного вида бактерий — грамотрицательных. Судить об этом можно по отчетам I и II Фаз клинических испытаний нового антибиотика, которые были проведены для лечения больных с урогенитальной инфекцией мочевыводящих путей, вызванной грамотрицательной бактерией Синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa. К виду грамотрицательных бактерий относятся, к примеру, и вызывающая пневмонию Klebsiella pneumoniae, и заражающая кровь Acinetobacter spp, и возбудитель гонореи Neisseria gonorrhoea.
Еще 27 экспериментальных антибиотиков, направленных против "критических" бактериальных инфекций, таких как Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa, находятся в стадии клинической разработки. Но только шесть из этих препаратов считаются достаточно отличающимися от существующих антибиотиков, чтобы их можно было использовать против устойчивых к лекарствам бактерий. И только четыре разработаны с действительно уникальным механизмом действия. Некоторые из этих препаратов находятся в поздней стадии испытаний и могут скоро стать доступными для населения, другие могут не пройти тесты. Бактерии постоянно эволюционируют, и многие из тех, которые могут вызывать заболевания у человека, постепенно адаптируются к нашим существующим антибиотикам. Зачастую трюки, которые бактерии обретают и передают другим бактериям для уклонения от одного антибиотика, могут быть использованы для преодоления других препаратов того же класса. Таким образом, без постоянного притока новых антибиотиков или других стратегий лечения, эти бактерии быстро опередят все, что мы направим против них.
Ошибка Связаться с отделом подбора кадров Прикрепить резюме Нажимая кнопку отправить, вы принимаете политику конфиденциальности Отправить Нажимая кнопку отправить, вы принимаете политику конфиденциальности Отправить Нажимая кнопку отправить вы принимаете политику конфиденциальности Отправить Напишите нам Нажимая кнопку отправить вы принимаете политику конфиденциальности и правила размещения отзывов и даете разрешение на публикацию отзыва на сайте veramed-clinic.
Оценка эффективности и безопасности показала благоприятный профиль безопасности препарата, подтверждена высокая эффективность его применения. Как утверждают в Минздраве, фтортиазинон не имеет аналогов в мире среди антибактериальных препаратов по механизму действия. По словам главного внештатного уролога Дмитрия Пушкаря, он может использоваться в ассоциации с антибиотиками, а также самостоятельно, что приводит к ослаблению тех микроорганизмов, которые вызвали то или иное инфекционно-воспалительное заболевание. Самые важные новости сферы здравоохранения теперь и в нашем Telegram-канале medpharm.
РАН начала работу над созданием госпрограммы по новым антибиотикам
И, наконец, в третью категорию попали антибиотики резерва, которые рассматриваются как крайний вариант антибиотикотерапии. Призыв ВОЗ к фармацевтической индустрии — поиск новых решений, направленных на борьбу с устойчивыми к действию антибиотиков "приоритетных патогенов", т.е. бактерий. Новое открытие по праву считается прорывом в медицине, поскольку новые антибиотческие соединения ученые не могли открыть уже 30 лет. публикуются работы по поиску и созданию новых антибиотиков, результаты их экспериментального и клинического изучения. В первый день форума состоялась сессия «Антибиотики и безопасность: как сохранить эффективность антибактериальных препаратов».
Искусственный интеллект нашёл новый антибиотик
В Китае начались испытания нового антибиотика для лечения сложных инфекций Светлана Маслова11 октября 2023 г. Он предназначен для лечения сложных инфекций кожи и мягких тканей, вызванных бактериями с высокими рисками устойчивости. Подпишитесь , чтобы быть в курсе. На создание препарата киномицина ушло десять лет. Теперь команда из Гонконгского университета получила одобрение от китайского регулятора на проведение пилотных клинических исследований.
Это действительно принципиально новый класс веществ. Подавить можно не только систему секреции третьего типа, но и другие системы. Важно, что такого типа лекарства, насколько мы сейчас знаем, не формируют резистентность у бактерий. Правда, это не значит, что так будет всегда, - говорит иммунолог, кандидат медицинских наук Николай Крючков.
Грамотрицательные внутрибольничные инфекции очень тяжелые, часто смертельные, лечить их успешно существующими антибиотиками сложно. Это очень большая проблема, поэтому даже умеренное повышение эффективности лечения — уже неплохой результат. Это не значит, что применение препарата нельзя будет расширить, в случае успеха с завершением испытаний с урогенитальными инфекциями. Думаю, объяснение того, почему не запустили исследования относительно других грамотрицательных инфекций простое — не хватает ресурсов, в том числе финансовых.
Теперь более детально рассмотрим особенности исследования! Модели антибиотической активности Был проверен исходный набор из 39 312 соединений, содержащий большинство известных антибиотиков, природных продуктов и структурно разнообразных молекул с молекулярными массами от 40 до 4200 Da, на ингибирующую рост активность против чувствительного к метициллину штамма S. На графике отображается молекулярно-массовое распределение отобранных соединений. Частота показана в логарифмической шкале. Непосредственно данные по ингибированию роста S. Данные получены в двух биологических репликах.
Активные соединения — те, для которых средний относительный рост составляет менее 0,2. Далее исследователи использовали Chemprop. Chemprop - это метод машинного обучения, специально разработанный для задач химинформатики, в особенности для предсказания биологической активности новых соединений, поиска лекарственных препаратов, ранжирования молекул по их свойствам, генерации новых молекул и других задач, связанных с химической разработкой и оптимизацией. Исследователи обучили ансамбли графовых нейронных сетей осуществлять бинарные классификационные прогнозы о том, будет ли новое соединение подавлять рост бактерий, на основе его химической структуры. Каждая графовая нейронная сеть работает путем формирования шагов свертки, которые зависят от атомов и связей каждой входной химической структуры, которая рассматривается как математический граф с вершинами атомы и ребрами связи. После последовательных шагов свертки, объединяющих информацию от соседних атомов и связей, каждая модель генерирует окончательный балл предсказания между 0 и 1, представляющий собой оценку вероятности того, что молекула активна. Для получения дополнительных данных, которые могут улучшить работу модели, каждой был предоставлен список молекулярных характеристик, рассчитанных с помощью RDKit для каждого входа. RDKit позволяет выполнять различные операции над молекулами, включая генерацию, представление и редактирование молекулярных структур, расчет физико-химических свойств, числовых характеристик, описывающих молекулу в химической системе, визуализацию молекулярных структур, анализ и поиск структурных фрагментов, разработку моделей и тд. Для повышения надежности прогноза оценки нескольких моделей в ансамбле усреднялись. Каждая модель обучалась и проверялась, а затем тестировалась на одних и тех же фрагментах обучающего набора данных.
Для ансамбля из десяти моделей, примененных к закрытым тестовым данным, площадь под кривой AUPRC составила 0,364, что свидетельствует о хорошей производительности при учете дисбаланса активных соединений в обучающих данных. Кривая AUPRC Area Under the Precision-Recall Curve - это графическое представление и метрика для оценки качества моделей классификации или ранжирования, особенно в задачах с несбалансированными классами или большим количеством ложноположительных результатов. Precision измеряет долю верно классифицированных положительных примеров относительно всех классифицированных положительных примеров. Recall измеряет долю верно классифицированных положительных примеров относительно всех действительно положительных примеров. При этом, наблюдалось снижение производительности, измеряемой по AUPRC для тестового набора у альтернативных моделей, включая ансамбль из десяти моделей Chemprop без использования RDKit. В целом, эти результаты показывают, что модели Chemprop с молекулярными характеристиками, вычисленными с помощью RDKit, дают многообещающие прогнозы активности антибиотиков и могут превзойти более простые и поверхностные модели глубокого обучения. Модели цитотоксичности человеческих клеток Чтобы лучше определить соединения, селективные против изучаемых бактерий, были разработаны ортогональные модели, предсказывающие цитотоксичность в клетках человека. Ортогональные модели являются специальным видом моделей, используемых в математике, статистике и анализе данных. Они характеризуются свойством ортогональности, что означает независимость и неперекрываемость компонентов модели. В контексте многомерного пространства, ортогональные модели связаны с ортогональными базисами, где каждая компонента измерение модели независима от остальных, и изменение одной компоненты не влияет на другие.
Это обеспечивает более простой анализ данных и интерпретацию результатов. Был проведен контрскрининг обучающего набора из 39,312 соединений на цитотоксичность в клетках карциномы печени человека HepG2 , клетках скелетных мышц человека HSkMCs и клетках фибробластов легких человека IMR-90. Жизнеспособность клеток измеряли после 2-3 дней обработки каждым соединением в концентрации 10 мкМ, которая соответствует и широко используется в культурах клеток человека. Как и выше, эти данные были использованы для обучения бинарных классификационных моделей, предсказывающих вероятность того, является ли новое соединение цитотоксичным для клеток HepG2, HSkMCs или IMR-90, на основе химической структуры соединения. Для ансамблей из 10 моделей Chemprop, обученных и проверенных, а затем протестированных на тех же данных, значения AUPRC для моделей составили 0,176, 0,168 и 0,335, соответственно. Это свидетельствует о положительной, но менее предсказуемой эффективности, чем у моделей для антибиотической активности, что может быть обусловлено более строгими критериями для объявления соединений нецитотоксичными. Фильтрация и визуализация химического пространства После удовлетворения эффективностью наших моделей, исследователи переобучили ансамбли из 20 моделей Chemprop на всех обучающих наборах данных, в результате чего были получены четыре ансамбля, предсказывающие активность антибиотиков, цитотоксичность HepG2, цитотоксичность HSkMCs и цитотоксичность IMR-90. Ансамбли были применены для прогнозирования антибиотической активности и цитотоксичности 12 076 365 соединений, включая 11 277 225 соединений из базы данных Mcule purchasable, в которой большинство соединений можно легко приобрести, не прибегая к собственному химическому синтезу, а также 799 140 соединений из базы данных Broad Institute. PAINS Pan-Assay Interference Compounds и Brenk substructures — это наборы подструктур, которые могут вызывать нежелательные эффекты или ложноположительные результаты в биологических экспериментах.
Другие препараты компании, как заявили в российском представительстве, останутся в стране. Японская компания Astellas решила прекратить производство антибиотиков вильпрафен и вильпрафен солютаб в России. Об этом пишет РБК. Международное непатентованное наименование этих популярных препаратов — джозамицин. Их используют при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, стоматологических инфекциях, заболеваниях ЖКТ и многих других.
FDA одобрило новый антибиотик против инфекции мочеполовых путей
Человечество создало много антибиотиков, но многие из них уже не эффективны На принимающих антибиотики людях лежит большая ответственность. После начала их приема очень важно пропить весь курс, даже если человек чувствует себя здоровым. Дело в том, что если забросить прием антибиотиков на полпути, в организме могут остаться болезнетворные бактерии. Хорошо себя чувствующий человек останется распространителем заболевания, а бактерии будут постепенно привыкать к воздействию антибиотика и со временем перестанут его бояться. Важно понимать, что антибиотики не работают против вирусов. На сегодняшний день существуют тысячи натуральных и синтетических веществ, которые принимаются в качестве антибиотиков. А все потому, что за сотни лет миллиарды людей не допивали курс антибиотиков и бактерии обретали к ним устойчивость. На данный момент большая часть антибиотиков совершенно бесполезна. Но ученые постоянно занимаются разработкой новых видов.
Недавно был создан тест, подсказывающий подходящий антибиотик для лечения болезни Новый антибиотик из России Недавно ученые из Тюменского государственногo унивeрситета ТюмГУ сообщили о создании нового натурального антибиотика. По их словам, он универсален и способен убивать не только бактерии, но и грибки. Это значит, что при помощи него можно будет лечить широкий спектр различных инфекций.
Поэтому провели организационную работу со специалистами госпиталя имени Вишневского», — добавила она. А академик РАН Дмитрий Пушкарь, под руководством которого проходили испытания препарата, назвал его прорывом в лечении инфекций. Сегодня действовать на микробный агент только общепринятыми антибактериальными препаратами примитивно и малоэффективно. Результаты клинических исследований доказательно демонстрируют преимущество лечения с комбинацией фтортиазинона», — сказал ученый. Остается добавить, что лекарственная устойчивость бактерий к антибиотикам — это проблема, над которой бьются многие страны мира.
И появление такого препарата, несомненно, будет очень кстати. Post Views: 4 234.
Решение этой проблемы ищут лучшие ученые мира. Возможно, спасение человечества — именно в этом российском препарате. Его с самого начала разрабатывали как убийцу бактерий, которые для ученых собрали в московских стационарах и реанимациях.
Еще до их окончания препарат планируют зарегистрировать как лекарство при лечении уропатий. Если все пройдет успешно, спектр действия расширят, и тогда новейшее лекарство может потребоваться практически каждому стационару. Пока фтортиазинон производят небольшими партиями в лаборатории, но в центре Гамалеи специально для нового препарата готовы запустить отдельную линию. Так делают только для самых современных и перспективных лекарств, которые будут пользоваться большим спросом. Кроме таблеток, выпускать препарат планируют и в жидкой форме — для инъекций и капельниц, именно такую просят создать врачи реанимаций.
Ее еще разрабатывают, чтобы медики смогли спасти больше жизней.
В контексте многомерного пространства, ортогональные модели связаны с ортогональными базисами, где каждая компонента измерение модели независима от остальных, и изменение одной компоненты не влияет на другие. Это обеспечивает более простой анализ данных и интерпретацию результатов. Был проведен контрскрининг обучающего набора из 39,312 соединений на цитотоксичность в клетках карциномы печени человека HepG2 , клетках скелетных мышц человека HSkMCs и клетках фибробластов легких человека IMR-90. Жизнеспособность клеток измеряли после 2-3 дней обработки каждым соединением в концентрации 10 мкМ, которая соответствует и широко используется в культурах клеток человека. Как и выше, эти данные были использованы для обучения бинарных классификационных моделей, предсказывающих вероятность того, является ли новое соединение цитотоксичным для клеток HepG2, HSkMCs или IMR-90, на основе химической структуры соединения. Для ансамблей из 10 моделей Chemprop, обученных и проверенных, а затем протестированных на тех же данных, значения AUPRC для моделей составили 0,176, 0,168 и 0,335, соответственно. Это свидетельствует о положительной, но менее предсказуемой эффективности, чем у моделей для антибиотической активности, что может быть обусловлено более строгими критериями для объявления соединений нецитотоксичными. Фильтрация и визуализация химического пространства После удовлетворения эффективностью наших моделей, исследователи переобучили ансамбли из 20 моделей Chemprop на всех обучающих наборах данных, в результате чего были получены четыре ансамбля, предсказывающие активность антибиотиков, цитотоксичность HepG2, цитотоксичность HSkMCs и цитотоксичность IMR-90. Ансамбли были применены для прогнозирования антибиотической активности и цитотоксичности 12 076 365 соединений, включая 11 277 225 соединений из базы данных Mcule purchasable, в которой большинство соединений можно легко приобрести, не прибегая к собственному химическому синтезу, а также 799 140 соединений из базы данных Broad Institute.
PAINS Pan-Assay Interference Compounds и Brenk substructures — это наборы подструктур, которые могут вызывать нежелательные эффекты или ложноположительные результаты в биологических экспериментах. PAINS является набором химических структурных фрагментов, которые часто обнаруживаются в молекулах, проявляющих побочную активность. Brenk substructures представляют собой схожий набор подструктур, разработанный для выявления химических групп, которые часто связаны с нежелательными свойствами молекул, такими как токсичность, незаурядность или проблемы с разработкой лекарств. Наконец, оставшиеся соединения фильтруются на предмет структурной новизны, определяемой коэффициентом сходства Танимото — менее 0,5 по отношению к любому активному соединению в обучающем наборе данных. Коэффициент Танимото является метрикой, используемой для оценки сходства между двумя множествами или наборами данных преимущественно для молекул и генов. Коэффициент Танимото вычисляется как отношение числа общих элементов между двумя наборами к общему числу элементов в обоих наборах. Он может принимать значения в диапазоне от 0 до 1, где 0 означает полное отсутствие сходства, а 1 обозначает полное совпадение. Он позволяет отображать сложные многомерные данные на двух- или трехмерную плоскость, сохраняя при этом важные отношения и структуру в данных. Алгоритм t-SNE основывается на концепции близости объектов: близкие объекты в исходном пространстве имеют более высокие шансы быть близкими и после проекции на низкоразмерное пространство. Диаграмма с использованием алгоритма t-SNE t-distributed neighbor embedding показывает соединения с высокими и низкими оценками прогноза антибиотиков, а также соединения из обучающего набора данных при разных пороговых значениях оценки прогноза.
Данная диаграмма позволяет визуализировать химическую схожесть или различие представленных соединений. Активные соединения из обучающего набора данных красные точки в основном разделяют соединения с высокими оценками прогнозов зеленые, черные и фиолетовые точки от соединений с низкими оценками прогнозов коричневые точки Особое замечание: как указано в t-SNE, несколько найденных веществ структурно отличаются от активных соединений в обучающем наборе, что указывает на то, что разработанные модели обобщаются на невидимые химические пространства. Обоснование прогнозов классов антибиотиков Так как графовые нейронные сети делают прогнозы на основе информации, содержащейся в атомах и связях каждой молекулы, исследователи предположили, что соединения с высокими оценками прогноза антибиотической активности содержат подструктуры «обоснования» , которые в значительной степени определяют их оценки. Выявление таких обоснований обеспечило бы гарантии объяснимости модели для интересующих нас результатов. Оценка прогноза антибиотической активности для любого найденного вещества могла бы быть прямо отнесена к его обоснованию, так, что обоснование или же рационал , рассматриваемое самостоятельно как молекулярный вход в Chemprop, сразу бы обладало высокой оценкой прогноза антибиотической активности. Возможность классификации таких обоснований сделала бы прогнозы Chemprop более понятными для людей и позволила бы последующий анализ подструктур с помощью машинного обучения. Учитывая обученные модели Chemprop, удалось вычислить такие обоснования с помощью алгоритмов поиска на основе графов. Эти алгоритмы позволили определить в контексте одной молекулы наименьшее обоснование с заданным пороговым числом атомов, имеющее положительное предсказывающее значение. Исследователи стремились найти обоснования, содержащие не менее восьми атомов и проявляющие высокие предсказательные оценки антибиотической активности, превышающие 0,1, с использованием поисковых деревьев методом Монте-Карло. Поиск методом Монте-Карло включает выбор начальной подструктуры, итеративное обрезание подструктуры и выбор удалений, приводящих к высоким оценкам предсказания, когда подграфы передаются в качестве входных данных в Chemprop.
Итеративное обрезание подструктуры — это метод оптимизации моделей глубокого обучения путем последовательного удаления нейронов или связей с низкой значимостью. В начале процесса все нейроны или связи обучаются на тренировочных данных. Затем производится оценка значимости каждого нейрона или связи - например, на основе их вклада в ошибку модели или значения градиентов. После удаления происходит повторное обучение модели, чтобы компенсировать потерю ее емкости. Этот процесс повторяется, пока не достигнута желаемая эффективность модели. На рисунке показаны три возможных пути поиска от корня путем удаления периферийных связей или колец выделены оранжевым.
О пользе ковыряния в носу: немцы нашли новый вид антибиотика
В итоге чтобы открыть новый антибиотик, надо перебрать около 1 млн актиномицетов, а их спонтанные мутации способны свести на нет процесс в любой момент. Тетраценомициновые антибиотики были обнаружены более 40 лет назад. При этом, подчеркнул ученый, новые субстанции содержат в два раза меньше антибиотиков. Убрав антибиотики, минздрав внес в стандарт дополнительные препараты. В частности, там появилось противовирусное средство с недоказанной эффективностью. При этом, подчеркнул ученый, новые субстанции содержат в два раза меньше антибиотиков.
Как в мире разрабатывают новые антибиотики
Новое открытие по праву считается прорывом в медицине, поскольку новые антибиотческие соединения ученые не могли открыть уже 30 лет. Авторы исследования надеются, что их открытие поможет запустить линейку антибиотиков нового поколения. Это отличается от большинства других антибиотиков и может открыть новые направления для будущего лечения и разработки лекарств. Исследователи создали антибиотики нового класса, способные уничтожать широкий спектр бактерий, устойчивых к другим препаратам. В итоге чтобы открыть новый антибиотик, надо перебрать около 1 млн актиномицетов, а их спонтанные мутации способны свести на нет процесс в любой момент. Открыта новая группа антибиотиков с уникальным механизмом атакующего действия на бактерии, что делает эти препараты очень перспективными, прежде всего, в контексте.