Белки теплового шока (heat shock proteins, HSP) – класс белков, синтез которых повышается в ответ на стрессовое воздействие. Учёные из БелГУ вместе с российскими и британскими коллегами нашли подтверждения существования прямой связи между последовательностью гена, который контролирует выработку белка теплового шока HSP70, и характером протекания ишемического инсульта. После выполнения процедуры вспомогательного лазерного хетчинга с использованием фемтосекундного лазера клетки эмбрионов сохраняли жизнеспособность, а уровни экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока.
Об Университете
- Новый подход в борьбе с деменцией: как белки теплового шока могут помочь | 27.03.2024 | Крым.Ньюз
- Ген белка теплового шока ассоциирован с боковым амиотрофическим склерозом
- Пути передачи инфекции, клинические проявления заболевания и осложнения
- РОЛЬ БЕЛКА ТЕПЛОВОГО ШОКА 70 В ПАТОГЕНЕЗЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ
Белки теплового шока (стресс-белки)
Это само по себе вызвало развитие аутофагии, что было показано по увеличившемуся количеству модифицированного белка LC3. Повышение экспрессии HSP70 в таких условиях предотвращало развитие аутофагии. Следовательно, можно сделать вывод, что именно HSP70 является промежуточным звеном между HSF-1 и предотвращением развития аутофагии. При этом важна именно каталитическая активность HSP70 — мутация в той его части, которая ответственна за проявление активности, приводит к развитию аутофагии в стрессовых условиях. Клетки помещали в нормальные условия белые столбики или в среду с недостатком питательных веществ EBSS, черные столбики. Рисунок из обсуждаемой статьи в Journal of Biological Chemistry Все описанные эксперименты были проведены на культуре клеток. Это хорошая модель, однако организм — более сложная система. И проверка полученных результатов на уровне организма необходима. Авторы исследования не остановились на модельных экспериментах и изучили аутофагию у людей рис.
Простейшим способом вызвать стресс является выполнение упражнений. Было показано, что у людей после физической нагрузки интенсивность аутофагии в мононуклеарных клетках крови лимфоциты , моноциты , макрофаги увеличивается рис. Но как доказать, что в этом процессе участвует HSP70? В культуре клеток всё просто — надо выключить его и посмотреть, как изменится ответ. Если вы работаете с мышами, то можно вывести животных с дефицитом интересующего белка — такназываемых нокаутных животных подробнее про нокаутных животных см. Но если в эксперименте принимают участие люди, то остается надеяться только на физиологические способы изменения активности белков. В случае HSP70 известно, что его активность увеличивается при добавлении глутамина в пищу. Исследователи использовали такой подход: одна группа добровольцев в течение недели три раза в день выпивала раствор глутамина, а вторая группа — раствор, не содержащий глутамина плацебо.
На восьмой день проводили тест с физической нагрузкой. После него у добровольцев брали кровь, выделяли из нее мононуклеарные клетки и уже в них анализировали интенсивность протекания аутофагии и количество HSP70. Оказалось, что прием глутамина значительно снижает проявление аутофагии, что согласовывалось с повышением количества HSP70. Сам по себе этот факт — только интересная корреляция. Однако вместе с экспериментами на культуре клеток он говорит о том, что аутофагия непосредственно связана с белками теплового шока. Показатели для добровольцев, принимавших глутамин, показаны черными столбиками, для принимавших плацебо — белыми. По оси абсцисс показано время после физической нагрузки. Видно, что у добровольцев, принимавших плацебо, с течением времени развивается аутофагия, а у принимавших глутамин — остается на низком уровне.
Напротив, количество HSP70 у принимавших глутамин больше, чем у принимавших плацебо. Рисунок из обсуждаемой статьи в Journal of Biological Chemistry В недавней работе японских ученых также было получено важное подтверждение участия HSP70 и его регулятора — HSF — в развитии аутофагии см. Regulation of autophagy by nucleoporin Tpr. Эта команда изучала эффекты выключения одного из белков-компонентов ядерной поры. Внезапно оказалось, что удаление белка Tpr вызывает активацию аутофагии. Участвует он и в транспорте мРНК других белков, участвующих в развитии аутофагии, а также вообще обладает свойствами регулятора транскрипции. Что эти исследования дают для общего понимания процессов, происходящих при стрессе? Системы аутофагии и белков теплового шока имеют одну цель — выживание клетки в трудных условиях.
БТШ способствуют этому путем исправления ошибок в сворачивании белков.
Однако не только мышца реагирует на сигнальные молекулы. Также было задокументировано, что фасциальный слой реконструирует себя в ответ на тепловые и механические раздражители.
Heat shock factor — фактор теплового шока. При стрессорном воздействии HSF отделяется от HSP, приобретает ДНК-связывающую активность и накапливается в ядре, где активирует транскрипцию новых шаперонов и подавляет транскрипцию других генов. Белки теплового шока принимают участие в транспортировке белковых молекул через мембраны митохондрий и ядерную оболочку в процессинге белков до антигенных пептидов и их связывании с молекулами главного комплекса гистосовместимости Major histocompatibility complex — MHC 1-го класса.
Взаимодействуя с микротрубочками и микрофиламентами, HSP стабилизирует цитоскелет, что увеличивает устойчивость клетки к механическому повреждению, денатурации и агрегации белков клетки. HPS70 — семейство белков с молекулярной массой около 70 кДа, наиболее распространенные. Высокомолекулярные HPS, представителем которых является gp1102.
Функционально это белки-шапероны, играют роль в реализации апоптоза и реорганизации микрофиламентов, участвуют в сокращении мускулатуры. Таким образом, вместе с мышечными сокращениями тепло может еще больше повысить уровень высвобождаемого HSP. Кроме того, основной эффект синхронизированного радиочастотного нагрева тканей можно увидеть в фасциальном каркасе.
Фасциальный каркас в основном состоит из коллагена и эластина, которые, как известно, чувствительны к нагреву. Следовательно, нагревание до адекватных температур может вызвать восстановление коллагена и эластина в фасциальном каркасе, что приводит к повышению его эластичности и плотности. Миогенез скелетных мышц — это процесс образования мышечной ткани, управляемый множеством различных внутренних и внешних факторов.
На ранних стадиях миогенеза моноядерные миогенные клетки делятся митотически, затем выходят из клеточного цикла, становясь миобластами, в последствии сливаясь в многоядерные миотрубки, которые дифференцируются во взрослые мышечные волокна. Исследования, проведенные Sugiyama et al. Экспрессия HSPB2 и HSPB3 наблюдалась во время мышечной дифференцировки под контролем MyoD, что позволяет предположить, что они представляют собой дополнительную систему, жестко регулируемую миогенной программой, тесно связанной с мышечной дифференцировкой.
Также стоит отметить, что в миобластах HSPB1 не наблюдалось, что позволяет предположить возможное участие этих sHSP в начальной организации сборки миофибрилл в миотрубках. В скелетных мышцах взрослого человека HSPB5 экспрессировался в медленных и быстрых мышцах и локализовался в Z-полосах3. Участие sHSP в миогенезе было исследовано на модельном организме — Danio rerio рыбка данио с использованием «нокдауна» HSPB1 с морфолино-антисмысловыми олигонуклеотидами в развивающихся эмбрионах рыбок данио.
Первоначально считалось, что у рыбок данио истощение этого белка не влияет на морфологию и функционирование скелетной или сердечной мышц. Однако детальный анализ морфантов показал, что HSPB1 принимает участие в регуляции развития черепно-лицевых мышц. Его истощение влияет на оптимальный рост черепно-лицевых миоцитов, а не на определение или пролиферацию миогенных предшественников.
Это наблюдение позволяет предположить, что рыбка данио-рерио HSPB1 может не участвовать в морфогенезе скелетной и сердечной мышц или в организации миофиламента, а ее физиологическая роль может быть скорее связана с защитой миоцитов от механического или окислительного стресса. Аналогичные результаты были получены и для мышиной модели, в которой подавление экспрессии HSPB1 также не вызывало изменений фенотипа. Для проверки этого предположения были проведены эксперименты с двойным нокаутом.
Эти данные свидетельствуют о том, что sHSP могут быть специфическими миофибрилл-стабилизирующими белками4. Чтобы определить, защищают ли sHSP клетки скелетных мышц от окислительного стресса, Escobedo et al. Было показано, что повышенный уровень HSPB1 связан с повышенным уровнем GSH и уменьшением опосредованного перекисью водорода повреждения клеток, а также окисления белка.
Особенность этого белка в том, что избирательно он накапливается только в мембранах опухолевых клеток, при этом в здоровых его не найти. Благодаря своей уникальной трехмерной структуре белок способен связываться с определенными липидными молекулами часть стенки каждой клетки организма , встраиваться в мембрану клетки опухоли и изменять ее биофизические свойства — увеличивать плотность упаковки липидов и уменьшать толщину мембраны. Такая перестройка стенки клетки, называемая интердигитацией, происходит в ограниченном участке мембраны домене и играет существенную роль в жизнедеятельности и функционировании клеток.
Никитин «Клиническая онкогематология», апрель 2008 Как и многие другие открытия, белки теплового шока были обнаружены во многом благодаря случайности, когда однажды вечером в одной из итальянских лабораторий кто-то случайно установил слишком высокую температуру в инкубаторе с плодовыми мушками Drosophila. На следующий день при исследовании хромосом из слюнных желез мушек были выявлены интересные изменения, свидетельствующие о необычном характере экспрессии генов. Так было положено начало изучению группы белков, названных белками теплового шока БТШ.
Антитела класса IgG к белку теплового шока Chlamydia trachomatis cHSP60 (Anti-cHSP60-IgG)
Помогая стабилизировать частично развернутые белки, HSP помогают транспортировать белки через мембраны внутри клетки. Некоторые члены семейства HSP экспрессируются на низких или умеренных уровнях во всех организмах из-за их важной роли в поддержании белка. Управление Белки теплового шока также возникают в нестрессовых условиях, просто «контролируя» белки клетки. Некоторые примеры их роли в качестве «мониторов» заключаются в том, что они переносят старые белки в «мусорную корзину» клетки протеасому и помогают правильно складываться вновь синтезируемым белкам. Эти действия являются частью собственной системы восстановления клетки, называемой «клеточной стрессовой реакцией» или «реакцией на тепловой шок». Недавно было проведено несколько исследований, которые предполагают корреляцию между HSP и двухчастотным ультразвуком, что продемонстрировано при использовании аппарата LDM-MED.
Белки теплового шока, по-видимому, более подвержены саморазложению, чем другие белки, из-за медленного протеолитического действия на самих себя. Сердечно-сосудистые Белки теплового шока, по-видимому, играют важную роль в сердечно-сосудистой системе. Сообщалось , что Hsp90, hsp84 , hsp70, hsp27 , hsp20 и альфа-B-кристаллин играют роль в сердечно-сосудистой системе. Hsp90 связывает как эндотелиальную синтазу оксида азота, так и растворимую гуанилатциклазу , которые, в свою очередь, участвуют в расслаблении сосудов. Krief et al.
Gata4 - важный ген, ответственный за морфогенез сердца. Он также регулирует экспрессию генов hspb7 и hspb12. Истощение Gata4 может приводить к снижению уровней транскриптов hspb7 и hspb12, и это может приводить к сердечным миопатиям у эмбрионов рыбок данио, как наблюдали Gabriel et al. Наряду с hspb7, hspb12 участвует в определении латеральности сердца. Киназа клеточного сигнального пути оксида азота, протеинкиназа G , фосфорилирует небольшой белок теплового шока, hsp20.
Фосфорилирование Hsp20 хорошо коррелирует с расслаблением гладких мышц и является одним из важных фосфопротеинов, участвующих в этом процессе. Hsp20 играет важную роль в развитии фенотипа гладких мышц во время развития. Hsp20 также играет важную роль в предотвращении агрегации тромбоцитов, функции сердечных миоцитов и предотвращении апоптоза после ишемического повреждения, а также функции скелетных мышц и мышечного инсулинового ответа. Hsp27 является основным фосфопротеином во время схваток у женщин. Hsp27 участвует в миграциях мелких мышц и, по-видимому, играет важную роль.
Иммунитет Функция белков теплового шока в иммунитете основана на их способности связывать не только целые белки, но и пептиды. Сродство и специфичность этого взаимодействия обычно низкие. Было показано, что по крайней мере некоторые из HSP обладают этой способностью, в основном hsp70 , hsp90 , gp96 и кальретикулин , и были идентифицированы их сайты связывания пептидов. В случае gp96 неясно, может ли он связывать пептиды in vivo , хотя его сайт связывания пептидов был обнаружен. Но иммунная функция gp96 может быть пептидно-независимой, поскольку она участвует в правильном сворачивании многих иммунных рецепторов, таких как TLR или интегрины.
Повышение экспрессии БТШ внутри клетки обеспечивает стабилизацию и восстановление поврежденных белковых молекул и оптимальный баланс между синтезом и деградацией белков. Это приводит к повышению резистентности клеток к стрессу. Вместе с тем БТШ могут высвобождаться во внеклеточную среду или экспрессироваться на поверхности клеток, и в этом случае их особая протективная роль заключается в контроле воспалительного иммунного ответа [12]. Пептидные последовательности микробных БТШ-60 и -70 являются основными эпитопами, стимулирующими противоинфекционный иммунный ответ.
Это может означать, что БТШ — потенциальные кандидаты для молекулярной мимикрии и могут распознаваться иммунной системой как потенциально патогенные антигены, т. Данные о повышении уровня БТШ-60 и -70 или антител к ним в сыворотке крови при аутоиммунных заболеваниях — ревматоидном артрите, системной красной волчанке, дерматомиозите, склеродермии, сахарном диабете, нефрите, а также при трансплантации органов, свидетельствуют в пользу этого предположения [15—20]. В исследовании Н. Мухина и соавт.
В дальнейшем регуляторный эффект БТШ был подтвержден в эксперименте и при других аутоиммунных заболеваниях: энцефаломиелите, коллаген-индуцированном артрите и диабете I типа [15, 18]. Установлено, что эпитопы собственных БТШ, экспрессируемых в очаге воспаления, распознаются Т-клетками. Противовоспалительный ИЛ-10 одним из первых выделяется регуляторными клетками в очаге воспаления и является основным стрессорным цитокином, опосредующим многие иммунорегуляторные эффекты БТШ. Так, преиммунизация экспериментальных животных БТШ-60 и -70 приводила к повышению числа продуцирующих ИЛ-10 Т-регуляторных клеток в очаге воспаления [25].
Под воздействием БТШ продукция противовоспалительных цитокинов увеличивается не только в Т-лимфоцитах, но и в мононуклеарных клетках — моноцитах и дендритных клетках [27]. В частности, Caldas C. Снижение способности клеток к экспрессии БТШ может вызывать потерю резистентности к хроническим воспалительным заболеваниям и, наоборот, повышенная экспрессия БТШ в ответ на повреждение способствует эффективной иммунорегуляции. Противовоспалительный потенциал БТШ при заболеваниях почек мало изучен.
Выявлено повышение внеклеточной экспрессии БТШ при экспериментальном нефрите, а также у больных с различными формами нефрита [29, 30]. Исследование Marzec L. При этом выраженное уменьшение моноцитарной экспрессии БТШ-72 отмечено у пациентов с терминальной ХПН, что сочеталось с развитием системного воспаления [31]. Роль БТШ в регуляции апопотза Апоптоз — высокорегулируемая форма программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками.
Расшифровка механизмов апопотоза явилась важным этапом в толковании не только смерти клеток, но и патогенеза многих болезней, в т. Благодаря апоптозу поврежденные, завершившие свой жизненный путь и нежелательные клетки удаляются из организма без нарушения клеточного микроокружения. Для распространения стимулов апоптоза необходимо, чтобы инициирующие сигналы были восприняты и переданы эффекторным системам, ответственным за гибель клетки. Наиболее древним регулятором гибели клеток млекопитающих является протоонкоген bcl-2, впервые выделенный из В-клеток фолликулярной лимфомы.
БТШ оказывают антиапоптотическое действие подобно белку bcl-2 [32]. Обсуждается несколько механизмов, посредством которых БТШ главным образом семейство БТШ-70 участвуют в регуляции клеточной гибели. Во-первых, БТШ защищают генетический аппарат клетки. Показано, что они обладают способностью связываться с хроматином и ядерными белками, таким образом предохраняя клетку от апоптоза [5].
В поврежденной клетке они распределяются преимущественно в участках деконденсированной, нуклеазодоступной ДНК. Во-вторых, БТШ способны связываться с цитохромом С, аномально локализованным в цитоплазме поврежденных клеток [33]. В-третьих, отдельные БТШ обладают свойством взаимодействовать со стресс-активируемыми протеинкиназами, которые участвуют в инициации программированной клеточной гибели [32]. Кроме того, установлено, что БТШ-70, накапливаясь в клетке, способен образовывать комплексы с другими клеточными белками, в которые помимо полипептидов с нарушенной структурой включаются вполне нормальные, активные белки, в частности белки — составляющие NF-kB [7].
Взаимодействие с БТШ-70 задерживает эти регуляторные белки в цитоплазме и поэтому временно откладывает исполнение их основной функции — контроля над экспрессией ряда генов. Этот факт позволяет объяснить отдельные этапы процесса активации иммунных клеток и роль БТШ-70 в клеточной защите от некоторых цитотоксических факторов, например фактора некроза опухоли ФНО , а также самостоятельный, связанный с БТШ-70 путь регуляции апоптоза. Белки теплового шока в системе самозащиты почки В ткани почки в норме экспрессируются ряд БТШ, уровень которых изменяется при ряде острых и хронических заболеваний почек. БТШ-90 взаимодействует со многими белками клетки, включая протеинкиназы и стероидные рецепторы, регулирует их кинетику и активность [34].
Небольшая экспрессия БТШ-90 отмечена в петле Генле, подоцитах, париетальном эпителии Боуменовой капсулы, в эндотелиальных и интерстициальных клетках, свидетельствуя о том, что этот протеин выполняет и другие функции в клетках почек. В частности, показано, что БТШ-90 участвует в поддержании нормального почечного кровотока и влияет на скорость клубочковой фильтрации СКФ , регулируя синтез оксида азота, зависимого от эндотелиальной NO-синтазы. Так, в исследовании V. Ramirez et al.
Показано, что экспрессия этого белка повышается в клетках канальцев после ишемического повреждения [37], а также при токсической острой почечной недостаточности ОПН [38]. Обсуждается роль БТШ-90 как компонента протективной системы, обеспечивающей регенерацию поврежденных и дифференциацию новых тубулярных клеток. При нефрите с полулуниями у человека также отмечено повышение экспрессии БТШ-90 в цитоплазме пролиферирующих клеток полулуний [39]. В целом публикации о БТШ-90 при заболеваниях почек немногочисленны, для уточнения его нефропротективной роли необходимы дальнейшие исследования.
БТШ-70 участвуют в формировании структуры вновь синтезированных нативных белков, восстановлении частично денатурированных белков и в деградации необратимо поврежденных белковых молекул. БТШ-70 могут взаимодействовать со структурами цитоскелета и участвовать в транспорте белков через внутриклеточные мембраны в органеллы, а также в расщеплении белковых агрегатов [34]. В семейство БТШ-70 входят белки с молекулярной массой 73 и 72 кДа. БТШ-73 — главный конституциональный белок семейства, в норме он экспрессируется во всех зонах почечной ткани.
В ткани почки крыс установлена его экспрессия подоцитами, клетками Боуменовой капсулы, эпителием проксимальных канальцев, собирательных трубочек, а также в папиллярном эпителии и интерстиции. У человека БТШ-73 синтезируется преимущественно клетками дистальных канальцев, в меньшей степени — проксимальных [40]. При экспериментальном PAN-нефрозе модель нефрита с мининальными изменениями МИ и фокального сегментарного гломерулярного гломерулосклероза ФСГС выявлено усиление внутриклеточной экспрессии БТШ-73 в мезангии, эпителиальных клетках проксимальных, дистальных канальцев, петли Генле, собирательных трубочек. Также обсуждается, что БТШ-73 выполняет функцию защиты мезангиоцитов от апоптоза, т.
При экспериментальной ОПН выявлена усиленная экспрессия БТШ-73, главным образом в проксимальных канальцах — основном месте повреждения [37]. БТШ-72 синтезируется в почке преимущественно в ответ на повреждение индуцибельный белок , однако его экспрессия выявлена и в норме. Особенность его внутрипочечного распределения вдоль кортикопапиллярных областей свидетельствует об участии этого белка в адаптации клеток мозгового слоя к высокой внеклеточной концентрации солей и мочевины — гипертоническому стрессу. БТШ-72 стабилизирует внутриклеточные белки и, таким образом, уменьшает денатурирующий эффект гипертонической среды [34].
Экспрессия этого белка резко возрастает при ишемической ОПН. Обсуждается, что при ОПН БТШ-72 участвует в деградации необратимо поврежденных белков, в восстановлении структуры частично денатурированных белков, способствует восстановлению цитоскелета и клеточной полярности [4]. Экспрессия БТШ-72 усиливается в месте повреждения — в корковом слое почки, однако снижается во внутреннем мозговом слое. Это объясняется уменьшением осмолярности мочи в мозговом слое при повреждении и, следовательно, снижением влияния осмотического стресса в этой зоне [43].
Mueller T. Резкое повышение экскреции БТШ-72 отмечено в первые часы после операции, что отражает мобилизацию защитных механизмов в ответ на ишемическое повреждение тубулярного эпителия. Прогностически неблагоприятным признаком в данном исследовании было уменьшение уровня БТШ-72 в моче, коррелирующее с уровнем гиперкреатининемии и указывающим на тяжесть ишемического повреждения почечного трансплантата. Изменения экспрессии БТШ-72 выявлены среди больных хронической почечной недостаточностью.
Так, Dinda A. Среди пациентов на диализе экспрессия БТШ была еще выше, что, по-видимому, связано с дополнительными факторами повреждения канальцев токсическими экзогенными химическими соединениями [40]. У больных волчаночным нефритом ВН степень экспрессии БТШ-72 в ткани почки в цитоплазме тубулярных клеток проксимальных, дистальных канальцев и собирательных трубочек также не отличалась от нормы [45]. Однако в исследовании Venkataseshan V.
Семейство БТШ-60 относится к молекулярным шаперонам, обеспечивающим сшивание мономерных белков и объединение их в олигомерные комплексы [34]. В нормальной ткани почки БТШ-60 экспрессируется в корковом и наружном мозговом слое, в меньшей степени — во внутреннем мозговом слое. Наиболее интенсивное иммуногистохимическое окрашивание отмечается в клетках эпителия проксимальных канальцев и с умеренной интенсивностью — в дистальных канальцах. В клубочках БТШ-60 экспрессируется только подоцитами [46].
Значение повышения внутриклеточного БТШ-60 при заболеваниях почек почти не изучено. Известно, что при экспериментальной токсической почечной недостаточности синтез БТШ-60 повышается во всех канальцах коркового слоя в соответствии с уровнем повреждения [47]. При этом защитную функцию обеспечивают нефосфорилированные олигомеры HSP27; их фосфорилирование под действием р38 МАР-киназы приводит к потере связи с актиновыми микрофиламентами и нарушению актинового цитоскелета. Низкомолекулярные БТШ могут выполнять различные защитные функции во всех зонах почки.
Lianguzova M. McIntyre C. Molvarec A. Park B. Rozhkova E. Vinokurov M. Zanotto-Filho A. Эндотоксины липополисахариды LPS играют важную роль в грамотрицательном сепсисе и других заболеваниях [8].
Разница между доменами в строении клетки в том, что у эукариотов есть оформленное клеточное ядро, в котором расположен развитый аппарат для деления клеток, у прокариотов же он менее развит, а клеточное ядро отсутствует. Ранее взаимодействие между белками теплового шока и белками, отвечающими за клеточное деление у прокариот, в научной литературе не встречалась. Для проверки гипотезы о том, что в ахолеплазме белок теплового шока IbpA оказывает влияние на белок, отвечающий за клеточное деление FtsZ, ученые ИНЦ РАН использовали несколько молекулярно-генетических методов. Клетки ахолеплазмы изучались с помощью просвечивающей электронной микроскопии, кроме того, применялся так называемый плазмонный поверхностный резонанс. Этот метод позволяет точно фиксировать взаимодействие различных биомолекул в клетке в режиме реального времени. FtsZ — белок, который обнаружен почти у всех известных бактерий. Он запускает или активирует клеточное деление у бактерий, в том числе и у ахолеплазмы. Можно сказать, он регулирует размножение бактерий.
ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОТЕОСТАЗНОЙ СЕТИ
- Что еще почитать
- 132. Металлотионеин и обезвреживание ионов тяжелых металлов. Белки теплового шока.
- Первых кроликов-продуцентов человеческого белка теплового шока планируют получить в 2022 году
- Эффективность белков теплового шока в комплексе с иммунотерапией
- Что такое белки теплового шока
- Белки теплового шока (HSPs). Эффекты врожденного иммунитета в ответ на HSPs
Как российские ученые работали над новым методом лечения болезни Альцгеймера?
Белки теплового шока способны эффективно стимулировать врожденный и адаптивный противоопухолевый иммунный ответ организма. В данной работе проведен анализ последних литературных данных, посвященных роли белка теплового шока 70 (HSP70) в сердечно-сосудистой патологии. Ученые хотят убедиться в том, что при регулярной повышенной продукции белков теплового шока развитие нейродегенетивных заболеваний. Стимулируя выработку белков теплового шока, этот метод формирует устойчивость нейронов к стрессу и в свою очередь стимулирует клетки-предшественники, которые восполняют и замещают погибшие нервные клетки. Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапе транскрипции.
Российские ученые заявили, что создали революционное лекарство от рака
Российские учёные обнаружили белок, подавляющий развитие опухолей Вещество успешно борется с опухолями Учёные из Института цитологии РАН в ходе серии экспериментов выяснили, что белок теплового шока Hsp70, который начинает репродуцироваться организмом при повышении температуры тела или при стрессе, подавляет рост новообразований. Обсудить Специфика этого белка в том, что он содержится в раковых клетках, наиболее быстро размножающихся и устойчивых к препаратам. Изначально Hsp70 содержится в межклеточном пространстве и вызывает иммунный ответ, благодаря которому организм борется с опухолью.
Типичная история — это перегрев или влияние инфекции. Это означает, что для продолжения жизнедеятельности клетки необходимо срочно сгенерировать большее количество БТШ. Активируется механизм транскрипции, что инициирует выработку белков, клетка подстраивается под меняющиеся условия и продолжает функционировать.
Впрочем, наравне с уже известными механизмами многое еще только предстоит открыть. В частности, таким довольно большим полем для деятельности ученых являются антитела к белку теплового шока хламидий. БТШ, когда полипептидная цепочка увеличивается, а они оказываются в условиях, делающих возможным вступление с нею в связь, позволяют избежать неспецифической агрегации и деградации. Вместо этого фолдинг происходит в нормальном режиме, когда в процессе задействованы необходимые шапероны. Hsp70 дополнительно необходим при развертке полипептидных цепей при участии АТР.
Посредством БТШ удается достичь того, что неполярные участки также подвержены влиянию ферментов. Лекарство от рака, представленное научными сотрудниками, уже прошло первичную проверку на подопытных грызунах, пораженных саркомами, меланомами. Эти эксперименты позволили уверенно говорить, что сделан значительный шаг вперед в борьбе с онкологией. Ученые предположили и смогли доказать, что белок теплового шока — лекарство, а точнее, может стать основой для эффективного препарата, во многом именно благодаря тому, что эти молекулы формируются в стрессовых ситуациях. Так как они изначально организмом продуцируются, чтобы обеспечить выживание клеток, было сделано предположение, что при должной комбинации с другими средствами можно бороться даже с опухолью.
БТШ помогает препарату обнаруживать в больном организме пораженные клетки и справляться с некорректностью ДНК в них. Предполагают, что новый препарат станет в равной степени результативным для любого подтипа злокачественных заболеваний. Звучит похоже на сказку, но врачи идут еще дальше — они предполагают, что излечение будет доступным на совершенно любой стадии. Согласитесь, такой белок теплового шока от рака, когда пройдет все испытания и подтвердит свою надежность, станет бесценным приобретением для человеческой цивилизации. Диагностировать и лечить Наиболее подробную информацию о надежде современной медицины рассказал доктор Симбирцев, один из тех, кто работал над созданием медикамента.
Из его интервью можно понять, по какой логике ученые построили препарат и каким образом он должен принести эффективность. Кроме того, можно сделать выводы, прошел ли уже белок теплового шока клинические испытания или это еще впереди. Как уже было указано ранее, если организм не переживает стрессовых условий, тогда продуцирование БШ имеет место в исключительно малом объеме, но он существенно возрастает с изменением внешнего влияния. В то же время нормальный организм человека не в состоянии продуцировать такое количество БТШ, которое помогло бы победить появившееся злокачественное новообразование. Как это должно сработать?
Чтобы создать новое лекарство, ученые в лабораторных условиях воссоздали все необходимое, чтобы живые клетки начали продуцировать БТШ. Для этого был получен человеческий ген, претерпевший клонирование при применении новейшей аппаратуры. Бактерии, исследованные в лабораториях, видоизменялись до тех пор, пока не начали самостоятельно продуцировать столь желанный для ученых белок. Научные работники на основе полученной при исследованиях информации сделали выводы о влиянии БТШ на человеческий организм. Для этого пришлось организовать рентгеноструктурный анализ белка.
Сделать это совсем непросто: пришлось направить пробы на орбиту нашей планеты.
Спирина Л. Цимоха А. Шарова Н.
Шашова Е. Adhikari A. Cell Sci. Ahner, X.
Gong, B. Schmidt, K. Arrigoa A. P, Simona S.
Bakthisaran R. Gangalum R. Glasgow E. Hanahan D.
Jeong W. Kase S. Malin D. Miller J.
Senthivinayagam S. Schweiger T. Sharova N. Sixt S.
Extracellular proteasome in the human alveolar space: a new housekeeping enzyme? Lung Cell. Spirina L. Cancer Res.
Wang H.
Было показано, что по крайней мере некоторые из HSP обладают этой способностью, главным образом hsp70 , hsp90 , gp96 и кальретикулин , и их сайты связывания пептидов были идентифицированы. В случае gp96 неясно, может ли он связывать пептиды in vivo, хотя его сайт связывания пептидов был обнаружен. Но иммунная функция gp96 может быть пептидно-независимой, поскольку он участвует в правильном сворачивании многих иммунных рецепторов, таких как TLR или интегрины. Кроме того, HSP могут стимулировать иммунные рецепторы и важны. Функция презентации антигена HSP являются незаменимыми компонентами путей презентации антигена - классических, а также перекрестная презентация и аутофагия. Hsp90 может связываться с протеасома и захватывает сгенерированные пептиды. Впоследствии он может связываться с hsp70 , который может доставить пептид дальше к TAP. Эта передача с пептидами важна, потому что HSP могут защищать гидрофобные остатки в пептидах, которые в противном случае были бы проблематичными в водном цитозоле. Также простая диффузия пептидов была бы слишком неэффективной.
Также, когда HSP являются внеклеточными, они могут направлять связанные с ними пептиды в путь MHCII, хотя неизвестно, как они отличаются от представленных перекрестно см. Autophagy HSPs участвуют в классической макроаутофагии, когда белковые агрегаты заключены в двойную мембрану и впоследствии разрушаются. Они также участвуют в особом типе аутофагии, называемой «шаперон-опосредованная аутофагия», когда они позволяют цитозольным белкам проникать в лизосомы. Перекрестная презентация Когда HSP являются внеклеточными, они могут связываться к специфическим рецепторам на дендритных клетках DC и способствуют перекрестной презентации их переносимых пептидов. Но теперь его актуальность вызывает споры, поскольку большинство типов DC не экспрессируют CD91 в соответствующих количествах, а способность связывания многих HSP не доказана. Стимуляция некоторых рецепторов-скавенджеров может даже привести к иммуносупрессии, как в случае SRA. LOX-1 связывает в основном hsp60 и hsp70. В настоящее время считается, что SRECI является общим рецептором белка теплового шока, поскольку он связывает hsp60 , hsp70 , hsp90 , hsp110, gp96 и GRP170. Актуальность для этого типа перекрестной презентации высока, особенно при иммунном надзоре за опухолью. Благодаря HSP связанный пептид защищен от деградации в компартментах дендритных клеток, и эффективность перекрестной презентации выше.
Также интернализация комплекса HSP-пептид более эффективна, чем интернализация растворимых антигенов. Опухолевые клетки обычно экспрессируют только несколько неоантигенов, на которые может воздействовать иммунная система, а также не все опухолевые клетки их экспрессируют. Из-за этого количество опухолевых антигенов ограничено, и для создания сильного иммунного ответа необходима высокая эффективность перекрестной презентации. Hsp70 и hsp90 также участвуют внутриклеточно в цитозольном пути перекрестной презентации, где они помогают антигенам попасть из эндосомы в цитозоль. Белки теплового шока также могут передавать сигналы через рецепторы скавенджеров , которые могут либо связываться с TLR, либо активировать pro - воспалительные внутриклеточные пути, такие как MAPK или NF- kB. За исключением SRA, который подавляет иммунный ответ.
Белок теплового шока
Ген DNAJC7 кодирует белок теплового шока, который вовлечен в процессы фолдинга и деградации белков. Эти белки впервые были открыты при «тепловом шоке» клеток, то есть при воздействии высоких температур,— в таких условиях большинство внутриклеточных белков может перестать функционировать из-за изменения их трехмерного строения (пространственной конфигурации). лено белкам теплового шока семейств а HSP70 и малым шаперонам sHSPs, высту. Затем белки теплового шока начинают воздействовать на белки с другими функциями с целью нормализовать их работу или утилизировать те белки, которые перестали корректно работать в результате стресса. В обзоре представлены современные данные о роли протеасомной системы и белков теплового шока при злокачественных новообразованиях, а также механизм взаимодействия этих систем в клетке. Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапе транскрипции.
Белки теплового шока
Эти белки впервые были открыты при «тепловом шоке» клеток, то есть при воздействии высоких температур,— в таких условиях большинство внутриклеточных белков может перестать функционировать из-за изменения их трехмерного строения (пространственной конфигурации). Белки теплового шока утилизируют старые белки в составепротеасомыи помогат корректно свернуться заново синтезированным белкам. хламидии Ig A и IgG отрицательные,а белок теплового шока хламидии пришел ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ!!!!Как так. Белки теплового шока утилизируют старые белки в составе протеасомы и помогают корректно свернуться заново синтезированным белкам. Белок теплового шока Hsp70B prime, 96. ность и сложность состава низкомолекулярных (15—30 кДа) полипептидов, негомологичных соответствующим БТШ других организмов.
Российские учёные обнаружили белок, подавляющий развитие опухолей
Оказалось, что при повреждении аксона сначала умирают только глиальные клетки. Работа нейрона также нарушается, но он еще продолжает жить какое-то время. Восстановление глиальных клеток может спасти нейрон. Их апоптоз регулируется белком p53, а Hsp70 может снижать его концентрацию, тем самым препятствуя гибели клеток и восстанавливая работоспособность нейрона. Ученые уже придумали способ доставки белка Hsp70 к нейронам животных. Для этого создадут специальный гелевый препарат, которым наполнят силиконовую трубку, соединяющую концы разрезанного нерва. Успех экспериментов будет определяться с помощью физиологических, морфологических и биохимических тестов, которые покажут, восстановилась ли иннервация и прекратилась ли атрофия мышцы у крысы. Злоупотребление алкоголем может привести к деменции Белок на защите белков По мнению заведующей кафедрой медицинской биохимии и биофизики УрФУ Ирины Даниловой, использование белка теплового шока для лечения нейродегенерации может дать хороший результат, так как это его естественная функция в организме.
Мы можем наблюдать, как это делает Hsp70 в здоровой клетке, поэтому он вполне может быть использован как лекарство для нейронов центральной и периферической нервных систем, — сказала Ирина Данилова.
А именно, уникальный клеточный ответ на инфракрасные волны усиливает оксигенацию кровотока, и когда это сочетается с увеличением HSP, возникает биологическая магия 5. В то время как есть много инструментов, которые можно использовать для создания тела, созревшего с СЧЛ, включая погружение в холодные внешние температуры, что такого особенного в инфракрасной сауне широкого спектра действия? Да, HSP будут увеличиваться во время любого сеанса термальной терапии, но что делает воздействие инфракрасного света уникальным по своему назначению, так это взаимосвязь между длинами волн этого света, клеточным составом и механизмом человеческого тела. Физиология человека состоит из более чем пятидесяти триллионов клеток; каждый дом для «энергетических растений», называемых митохондриями. По мере того, как лучи инфракрасного света поглощаются за пределы первоначального эпидермиса, митохондрии становятся более активными: действие инфракрасных световых волн на эти «энергетические растения» заключается в создании азотной кислоты, которая способствует насыщению крови кислородом.
Сочетание усиленного производства оксида азота митохондриями наряду с улучшенной секрецией HSP положительно влияет на качество межклеточной функции в мегапропорциях. Огромный каскад преимуществ для здоровья, получаемых от воздействия инфракрасных световых волн, включая насыщение крови кислородом и выработку HSP, обеспечивает здоровье и хорошее самочувствие, не имеющие себе равных ни в одной другой модели термальной терапии. Инфракрасная сауна широкого спектра действия: простое в использовании и практичное средство для создания большего количества белков теплового шока в организме Помимо очень специфической микробиологической реакции на спектр инфракрасного света, эта технология практична и проста в использовании. В отличие от других вариантов термальной терапии, инфракрасную терапию в сауне широкого спектра можно легко проводить в комфортных условиях вашего собственного дома с минимальным обслуживанием или вообще без него. В отличие от парилки, парилки, традиционной финской сауны, инфракрасная сауна — это буквально щелчок выключателя, простое устройство в домашнем пространстве, но в равной степени способное вызвать увеличение СЧЛ в вашем теле. Инфракрасные сауны недороги в эксплуатации, их легко чистить и обслуживать.
По их словам, разработка уже прошла испытания на грызунах и успешно справилась с некоторыми видами опухолей, в том числе на поздних стадиях. Исследователи использовали для борьбы с болезнью века так называемые белки теплового шока — они образуются в организме в ответ на воздействие стресса и помогают «чинить» различные поломки в клетках. Однако оказалось, что у этих белков есть еще и антиопухолевое действие: они способны активизировать иммунную систему, помочь ей распознавать и уничтожать раковые клетки. Но сам по себе организм вырабатывает относительно небольшое количество «спасительных» белков, поэтому нужно ему помочь, решили ученые.
Реактивация персистирующей инфекции может произойти под действием изменения иммунного или гормонального статуса, травмы, операции, стресса. Наличие антител класса G к белку теплового шока Chlamydia trachomatis cHSP60 характеризует персистирующее течение хламидиоза. Появление антител к cHSP60 является предвестником развития иммунопатологического процесса и указывает на уже существующие аутоиммунные процессы. В случае персистенции цикл развития хламидий приостанавливается на фазе ретикулярных телец.
Эти формы продуцируют минимальные количества хламидийных структурных антигенов, но продолжают синтезировать и освобождать cHSP60. На этой стадии происходит повышенная выработка как человеческих, так и микробных белков теплового шока БТШ. Антитела к сохраненным эпитопам бактериальных сHSP60 вступают в перекрестную реакцию с человеческим сHSP60, которая в итоге приводит к аутоиммунным ответам. Данный белок играет важную роль в иммунопатогенезе персистирующей инфекции и поддержании постоянной воспалительной реакции. БТШ ведет к антигенной перегрузке организма и запуску вторичного гуморального ответа с гиперпродукцией IgG и IgA, к активированию реакции гиперчувствительности замедленного типа, обуславливая инфильтрацию слизистых оболочек лимфоцитами и моноцитами, к стимуляции запуска аутоиммунного перекрестного ответа.
Ген белка теплового шока ассоциирован с боковым амиотрофическим склерозом
На следующий день при исследовании хромосом из слюнных желез мушек были выявлены интересные изменения, свидетельствующие о необычном характере экспрессии генов. Так было положено начало изучению группы белков, названных белками теплового шока БТШ. Название отражает некоторые свойства белков теплового шока, но далеко не все.
В ходе следующего эксперимента ученые перерезали аксон нейрона, который соединяет нерв речного рака с мышцей и контролирует движения животного. В живой ткани нейрон окружен глиальными клетками, которые обеспечивают его правильную работу. Оказалось, что при повреждении аксона сначала умирают только глиальные клетки. Работа нейрона также нарушается, но он еще продолжает жить какое-то время.
Восстановление глиальных клеток может спасти нейрон. Их апоптоз регулируется белком p53, а Hsp70 может снижать его концентрацию, тем самым препятствуя гибели клеток и восстанавливая работоспособность нейрона. Ученые уже придумали способ доставки белка Hsp70 к нейронам животных. Для этого создадут специальный гелевый препарат, которым наполнят силиконовую трубку, соединяющую концы разрезанного нерва. Успех экспериментов будет определяться с помощью физиологических, морфологических и биохимических тестов, которые покажут, восстановилась ли иннервация и прекратилась ли атрофия мышцы у крысы.
Предварительная обработка мягким тепловым шоком того же типа, которая защищает от смерти от последующего теплового шока, также предотвращает смерть от воздействия холода.
Роль как шаперон Некоторые белки теплового шока действуют как внутриклеточные шапероны для других белков. Они играют важную роль во взаимодействиях белок-белок, таких как сворачивание, и помогают в установлении правильной конформации белка формы и предотвращении нежелательной агрегации белка. Помогая стабилизировать частично развернутые белки, HSP помогают транспортировать белки через мембраны внутри клетки. Некоторые члены семейства HSP экспрессируются на низких или умеренных уровнях во всех организмах из-за их важной роли в поддержании белков. Управление Белки теплового шока также возникают в нестрессовых условиях, просто «отслеживая» белки клетки. Некоторые примеры их роли в качестве «мониторов» заключаются в том, что они переносят старые белки в «мусорную корзину» клетки протеасома и помогают правильно складываться вновь синтезируемым белкам.
Эти действия являются частью собственной системы восстановления клетки, называемой «клеточной стрессовой реакцией» или «реакцией на тепловой шок». В последнее время было проведено несколько исследований, которые предполагают корреляцию между HSP и двухчастотным ультразвуком, что продемонстрировано при использовании аппарата LDM-MED. Белки теплового шока, по-видимому, более подвержены саморазложению, чем другие белки, из-за медленного протеолитического действия на самих себя. Сердечно-сосудистая система Тепловой шок белки, по-видимому, играют важную роль в сердечно-сосудистой системе. Сообщалось, что Hsp90, hsp70, hsp27 , hsp20 и альфа-B-кристаллин играют роль в сердечно-сосудистой системе. Hsp90 связывает оба эндотелиальная синтаза оксида азота и растворимая гуанилатциклаза , которые, в свою очередь, участвуют в расслаблении сосудов.
Krief et al. Gata4 - важный ген, ответственный за морфогенез сердца. Он также регулирует экспрессию генов hspb7 и hspb12. Истощение запасов Gata4 может приводить к снижению уровней транскриптов hspb7 и hspb12, и это может приводить к сердечным миопатиям у эмбрионов рыбок данио, как наблюдали Габриэль и др. Наряду с hspb7, hspb12 участвует в определении латеральности сердца. Киназа клеточного сигнального пути оксида азота, протеинкиназа G , фосфорилирует небольшой белок теплового шока, hsp20.
Фосфорилирование Hsp20 хорошо коррелирует с расслаблением гладких мышц и является одним из важных фосфопротеинов, участвующих в этом процессе. Hsp20 играет важную роль в развитии фенотипа гладких мышц во время развития. Hsp20 также играет важную роль в предотвращении агрегации тромбоцитов, функции сердечных миоцитов и предотвращении апоптоза после ишемического повреждения, а также функции скелетных мышц и мышечного инсулинового ответа. Hsp27 является основным фосфопротеином во время сокращений женщин. Hsp27 участвует в миграции мелких мышц и, по-видимому, играет важную роль. Иммунитет Функция белков теплового шока в иммунитете основана на их способности связывать не только целые белки, но и пептиды.
Сродство и специфичность этого взаимодействия обычно низкие.
Modulation of Akt kinase activity by binding to Hsp90. Herbimycin A induces the 20S proteasome- and ubiquitin-dependent degradation of receptor tyrosine kinases. J Biol Chem 1995; 270 28 : 16 580—7. Sharp S, Workman P. Inhibitors of the HSP90 molecular chaperone: current status. Adv Cancer Res 2006; 95: 323—48. Solit DB, Chiosis G.
Development and application of Hsp90 inhibitors. Drug Discov Today 2008; 13 1—2 : 38—43. Inhibition of Hsp90: a new strategy for inhibiting protein kinases. Biochim Biophys Acta 2004; 11; 1697 1—2 : 233—42. The serologically unique cell surface antigen of Zajdela ascitic hepatoma is also its tumor-associated transplantation antigen. Int J Cancer 1984; 15; 33 3 : 417—22. Suto R, Srivastava PK. A mechanism for the specific immunogenicity of heat shock protein-chaperoned peptides.
Science 1995; 269: 1585—8. Targeting Hsp90: small-molecule inhibitors and their clinical development. Curr Opin Pharmacol 2008; 8 4 : 370—4. A molecular perspective of CTLA-4 function. Ann Rev Immunol 2006; 24: 65—97. J Clin Oncol 2008; 20; 26 6 : 955—62. J Biol Chem 2001; 276: 31 332—9. Contribution of regulatory T cells and effector T cell deletion in tolerance induction by costimulation blockade.
J Immunol 2008; 181: 1034—42. An adjuvant autologous therapeutic vaccine HSPPC-96; vitespen vs observation alone for patients at high risk of recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: a multicentre, open-label, randomised phase III trial. Lancet 2008; 12; 372 9633 : 145—54. Workman P. Combinatorial attack on multistep oncogenesis by inhibiting the Hsp90 molecular chaperone. Cancer Lett 2004; 206: 149—57. Int J Cancer 2004; 110: 251—9. Zhang H, Burrows F.
Targeting multiple signal transduction pathways through inhibition of Hsp90.