Инфекционно-аутоиммунно-воспалительная гипотеза патогенеза атеросклероза Белки теплового шока Белки теплового шока (или шапероны) являются олигомерными белками, которые помогают сворачиванию нативных или денатурированных.
Anti-cHSP60-IgG (Антитела класса IgG к белку теплового шока Chlamydia trachomatis)
Научная статья на тему 'Белки теплового шока: биологические функции. В результате была подтверждена эффективность уже известных геропротекторов, включая иммунодепрессант рапамицин, а также двух новых, монордена и танеспимицина, принадлежащих к группе ингибиторов белка теплового шока 90 (Hsp90). Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапе транскрипции.
Первых кроликов-продуцентов человеческого белка теплового шока планируют получить в 2022 году
Наличие антител класса G к белку теплового шока Chlamydia trachomatis (cHSP60) характеризует персистирующее течение хламидиоза. Использование белков теплового шока (БТШ70) открывает большие перспективы в лечении онкологии. Открытие белков теплового шока в начале 1960-х годов объясняет на молекулярно-биологическом уровне, почему люди обратились к термальной терапии, чтобы очистить тело, очистить разум и найти связь с более высокой силой во времени и странах (1). Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапе транскрипции. Капсульные посылки с одним из белков теплового шока помогают иммунным клеткам выстоять в борьбе с бактериальными ядами.
Общая информация
- Белки теплового шока (стресс-белки)
- Что такое белки теплового шока
- белки теплового шока
- Новый подход в борьбе с деменцией: как белки теплового шока могут помочь | 27.03.2024 | Крым.Ньюз
В ожидании чуда
Миогенез скелетных мышц — это процесс образования мышечной ткани, управляемый множеством различных внутренних и внешних факторов. На ранних стадиях миогенеза моноядерные миогенные клетки делятся митотически, затем выходят из клеточного цикла, становясь миобластами, в последствии сливаясь в многоядерные миотрубки, которые дифференцируются во взрослые мышечные волокна. Исследования, проведенные Sugiyama et al. Экспрессия HSPB2 и HSPB3 наблюдалась во время мышечной дифференцировки под контролем MyoD, что позволяет предположить, что они представляют собой дополнительную систему, жестко регулируемую миогенной программой, тесно связанной с мышечной дифференцировкой. Также стоит отметить, что в миобластах HSPB1 не наблюдалось, что позволяет предположить возможное участие этих sHSP в начальной организации сборки миофибрилл в миотрубках. В скелетных мышцах взрослого человека HSPB5 экспрессировался в медленных и быстрых мышцах и локализовался в Z-полосах3. Участие sHSP в миогенезе было исследовано на модельном организме — Danio rerio рыбка данио с использованием «нокдауна» HSPB1 с морфолино-антисмысловыми олигонуклеотидами в развивающихся эмбрионах рыбок данио.
Первоначально считалось, что у рыбок данио истощение этого белка не влияет на морфологию и функционирование скелетной или сердечной мышц. Однако детальный анализ морфантов показал, что HSPB1 принимает участие в регуляции развития черепно-лицевых мышц. Его истощение влияет на оптимальный рост черепно-лицевых миоцитов, а не на определение или пролиферацию миогенных предшественников. Это наблюдение позволяет предположить, что рыбка данио-рерио HSPB1 может не участвовать в морфогенезе скелетной и сердечной мышц или в организации миофиламента, а ее физиологическая роль может быть скорее связана с защитой миоцитов от механического или окислительного стресса. Аналогичные результаты были получены и для мышиной модели, в которой подавление экспрессии HSPB1 также не вызывало изменений фенотипа. Для проверки этого предположения были проведены эксперименты с двойным нокаутом.
Эти данные свидетельствуют о том, что sHSP могут быть специфическими миофибрилл-стабилизирующими белками4. Чтобы определить, защищают ли sHSP клетки скелетных мышц от окислительного стресса, Escobedo et al. Было показано, что повышенный уровень HSPB1 связан с повышенным уровнем GSH и уменьшением опосредованного перекисью водорода повреждения клеток, а также окисления белка. Эти данные указывают на то, что HSPB1 защищает скелетные миобласты от окислительного стресса и может играть ключевую роль в регулировании системы GSH и резистентности к АФК в клетках скелетных мышц5. Также исследовано участие sHSP в стабилизации саркомерных единиц у беспозвоночного Drosophila melanogaster. Во время мышечного сокращения некоторые белки, такие как филамин, претерпевают обратимое раскрытие и повторное сворачивание.
Эти периодические конформационные изменения делают его подверженным сбоям, что впоследствии может привести к образованию токсических агрегатов и нарушению миофибриллярной структуры. Для предотвращения неблагоприятного накопления подвергшийся стрессу белок соединяют с комплексом, образованным, в частности, кошапероном BAG3 Starvin у D. Члены упомянутого выше комплекса например, HSPB8 локализуются в Z-полосе мышечной ткани, что предполагает их участие в поддержании Z-диска5. Как sHSP защищают мышцы во время тренировки Данные исследования доказывают, что sHSP играют важную роль в качестве белков, защищающих цитоскелет при эксцентрических упражнениях сокращение с активным удлинением мышц. Это наблюдение подтверждает, что sHSP могут помочь стабилизировать клетки скелетных мышц и ограничить их цитоскелетное разрушение в мышечных клетках за счет восстановления структур, поврежденных во время физических упражнений, которые также могут генерировать АФК, которые могут неблагоприятно влиять на клеточные компоненты6. Во время интенсивной физической активности происходит повреждение мышечных волокон вследствие и значительного повышения температуры.
В связи с этим также постулируется участие некоторых sHSP в миогенезе и поддержании организации цитоскелета в условиях гипертермии. Например, было показано, что HSPB5 предотвращает тепловое развертывание и агрегацию миозина II, что позволяет поддерживать ферментативные свойства миозина и, таким образом, сократительную активность мышц6. Процедура предварительной обработки обеспечивала маркировку сателлитоцитов в красный цвет, мионуклеи — в синий цвет и клеточных мембран отдельных мышечных волокон — в зеленый цвет. Полученные изображения анализировались посредством программного обеспечения Cell Profiler, выполняющего расчет цветовых кластеров.
Это заболевание проявляется в поражении половых органов, глаз, органов дыхания и суставов. Передача инфекции происходит в основном через половой и контактно-бытовой пути, исключительно маленький размер элементарных телец С. Chlamydia trachomatis существует в двух формах: инфекционная элементарное тельце , которая слабо активна метаболически и может существовать вне клеток организма, вегетативная ретикулярное тельце , которая метаболически активна внутри клеток и образуется в процессе размножения хламидий. В процессе разделения ретикулярных телец внутри клеток их превращение в элементарные тельца создает до 1000 новых элементарных телец.
Цикл развития обычно завершается гибелью эпителиальных клеток и освобождением новых элементарных телец. При определенных условиях например, изменения в иммунитете, неэффективное лечение антибиотиками развитие ретикулярных телец и их превращение в элементарные телецы замедляется, что приводит к снижению выраженности основных антигенов Chlamydia trachomatis, ослабляет иммунный ответ и изменяет чувствительность к антибиотикам.
The 90-kDa molecular chaperone family: structure, function, and clinical applications. Ellis R. Mehlen P. Netzer, W.
Preville X. Waters E. В 1974 году Тиссиерес и соавт. Эта группа белков получила название белки теплового шока — шапероны heat shock proteins, Hsp. Позже было установлено, что синтез этих белков индуцируется не только при повышении температуры, но и при многих других неблагоприятных стрессорных на организм воздействиях, а также под влиянием некоторых гормонов и ростовых факторов. В связи с этим белки теплового шока стали называть стресс-белками [6].
Было установлено, что в ответ на тепловой шок в клетках эукариот включается активация транскрипции всех генов, индуцируемых стрессом, осуществляемая специальным транскрипционным фактором фактор теплового шока HSF. В клетках, не подвергшихся стрессу, HSF присутствует и в цитоплазме и в ядре в виде мономерной формы, связанной с шапероном Hsp70, и не имеет ДНК-связывающей активности. В ответ на тепловой шок или другой стресс, Hsp70 отсоединяется от HSF и начинает укладывать денатурированные белки. HSF собирается в тримеры, у него появляется ДНК связывающая активность, он аккумулируется в ядре и связывается с промотором.
Он играет большую роль при стрессах самого разного происхождения — при повышении температуры, при ишемии, при травмах, высокой физической нагрузке, ультрафиолетовом облучении, бактериальной инфекции, воспалении. Исследователи из Института биофизики клетки Российской академии наук РАН , Института молекулярной биологии РАН, Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН и больницы Пущинского научного центра предположили, что БТШ70 можно использовать для защиты клеток и организма в целом от действия бактериальных патогенов. Действительно, эксперименты показали, что если ввести БТШ70 животным, которым перед тем ввели эндотоксин, то их кровь, переполненная разнообразными воспалительными молекулами, приходит в норму, а смертность самих животных ощутимо снижается. БТШ70 работает с иммунными клетками — то есть чтобы использовать его с наибольшей эффективностью, нужно как-то доставить его точно по адресу.
Вводить его в кровь, как есть — не слишком удачная затея: часть его успеет разрушиться до того, как доберется до нужных клеток, часть вообще прилипнет куда-нибудь не туда. Поэтому исследователи решили сделать для белка особые полиэлектролитные капсулы, сделанные из полипептидов и полисахаридов. В статье в Cell Stress and Chaperones авторы пишут, что, во-первых, капсулы легко поглощаются иммунными клетками то есть теми, кто должен получать БТШ70 и сами по себе не оказывают на «адресатов» никакого токсического действия, во-вторых, БТШ70, который доставили в такой посылке, вполне успешно противостоит процессам, сопровождающим сепсис. Так, одна из задач белка — предотвращать гибель иммунных клеток нейтрофилов, у которых под действием бактериальных эндотоксинов запускается апоптоз — программа клеточного самоубийства.
Как российские ученые работали над новым методом лечения болезни Альцгеймера?
Белки теплового шока утилизируют старые белки в составепротеасомыи помогат корректно свернуться заново синтезированным белкам. После выполнения процедуры вспомогательного лазерного хетчинга с использованием фемтосекундного лазера клетки эмбрионов сохраняли жизнеспособность, а уровни экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока. Новости и СМИ. Обучение. Патогенетические механизмы формирования хгрс, реализуемые белком теплового шока HSP-70 и аутоантителами к нему. Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапе транскрипции. Белки теплового шока утилизируют старые белки в составепротеасомыи помогат корректно свернуться заново синтезированным белкам.
БЕЛКИ́ ТЕПЛОВО́ГО ШО́КА
При этом, сравнивая различные малые белки теплового шока, мы попытаемся установить, какие из этих белков могут участвовать во взаимодействии с филамином С и поддержании его структуры. БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА: ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, РАЗВИТИЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГЕНОМА (обзор литературы и собственных данных). Белки теплового шока способны эффективно стимулировать врожденный и адаптивный противоопухолевый иммунный ответ организма.
Anti-cHSP60-IgG (Антитела класса IgG к белку теплового шока Chlamydia trachomatis)
В исследовании Н. Мухина и соавт. В дальнейшем регуляторный эффект БТШ был подтвержден в эксперименте и при других аутоиммунных заболеваниях: энцефаломиелите, коллаген-индуцированном артрите и диабете I типа [15, 18]. Установлено, что эпитопы собственных БТШ, экспрессируемых в очаге воспаления, распознаются Т-клетками. Противовоспалительный ИЛ-10 одним из первых выделяется регуляторными клетками в очаге воспаления и является основным стрессорным цитокином, опосредующим многие иммунорегуляторные эффекты БТШ. Так, преиммунизация экспериментальных животных БТШ-60 и -70 приводила к повышению числа продуцирующих ИЛ-10 Т-регуляторных клеток в очаге воспаления [25].
Под воздействием БТШ продукция противовоспалительных цитокинов увеличивается не только в Т-лимфоцитах, но и в мононуклеарных клетках — моноцитах и дендритных клетках [27]. В частности, Caldas C. Снижение способности клеток к экспрессии БТШ может вызывать потерю резистентности к хроническим воспалительным заболеваниям и, наоборот, повышенная экспрессия БТШ в ответ на повреждение способствует эффективной иммунорегуляции. Противовоспалительный потенциал БТШ при заболеваниях почек мало изучен. Выявлено повышение внеклеточной экспрессии БТШ при экспериментальном нефрите, а также у больных с различными формами нефрита [29, 30].
Исследование Marzec L. При этом выраженное уменьшение моноцитарной экспрессии БТШ-72 отмечено у пациентов с терминальной ХПН, что сочеталось с развитием системного воспаления [31]. Роль БТШ в регуляции апопотза Апоптоз — высокорегулируемая форма программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками. Расшифровка механизмов апопотоза явилась важным этапом в толковании не только смерти клеток, но и патогенеза многих болезней, в т. Благодаря апоптозу поврежденные, завершившие свой жизненный путь и нежелательные клетки удаляются из организма без нарушения клеточного микроокружения.
Для распространения стимулов апоптоза необходимо, чтобы инициирующие сигналы были восприняты и переданы эффекторным системам, ответственным за гибель клетки. Наиболее древним регулятором гибели клеток млекопитающих является протоонкоген bcl-2, впервые выделенный из В-клеток фолликулярной лимфомы. БТШ оказывают антиапоптотическое действие подобно белку bcl-2 [32]. Обсуждается несколько механизмов, посредством которых БТШ главным образом семейство БТШ-70 участвуют в регуляции клеточной гибели. Во-первых, БТШ защищают генетический аппарат клетки.
Показано, что они обладают способностью связываться с хроматином и ядерными белками, таким образом предохраняя клетку от апоптоза [5]. В поврежденной клетке они распределяются преимущественно в участках деконденсированной, нуклеазодоступной ДНК. Во-вторых, БТШ способны связываться с цитохромом С, аномально локализованным в цитоплазме поврежденных клеток [33]. В-третьих, отдельные БТШ обладают свойством взаимодействовать со стресс-активируемыми протеинкиназами, которые участвуют в инициации программированной клеточной гибели [32]. Кроме того, установлено, что БТШ-70, накапливаясь в клетке, способен образовывать комплексы с другими клеточными белками, в которые помимо полипептидов с нарушенной структурой включаются вполне нормальные, активные белки, в частности белки — составляющие NF-kB [7].
Взаимодействие с БТШ-70 задерживает эти регуляторные белки в цитоплазме и поэтому временно откладывает исполнение их основной функции — контроля над экспрессией ряда генов. Этот факт позволяет объяснить отдельные этапы процесса активации иммунных клеток и роль БТШ-70 в клеточной защите от некоторых цитотоксических факторов, например фактора некроза опухоли ФНО , а также самостоятельный, связанный с БТШ-70 путь регуляции апоптоза. Белки теплового шока в системе самозащиты почки В ткани почки в норме экспрессируются ряд БТШ, уровень которых изменяется при ряде острых и хронических заболеваний почек. БТШ-90 взаимодействует со многими белками клетки, включая протеинкиназы и стероидные рецепторы, регулирует их кинетику и активность [34]. Небольшая экспрессия БТШ-90 отмечена в петле Генле, подоцитах, париетальном эпителии Боуменовой капсулы, в эндотелиальных и интерстициальных клетках, свидетельствуя о том, что этот протеин выполняет и другие функции в клетках почек.
В частности, показано, что БТШ-90 участвует в поддержании нормального почечного кровотока и влияет на скорость клубочковой фильтрации СКФ , регулируя синтез оксида азота, зависимого от эндотелиальной NO-синтазы. Так, в исследовании V. Ramirez et al. Показано, что экспрессия этого белка повышается в клетках канальцев после ишемического повреждения [37], а также при токсической острой почечной недостаточности ОПН [38]. Обсуждается роль БТШ-90 как компонента протективной системы, обеспечивающей регенерацию поврежденных и дифференциацию новых тубулярных клеток.
При нефрите с полулуниями у человека также отмечено повышение экспрессии БТШ-90 в цитоплазме пролиферирующих клеток полулуний [39]. В целом публикации о БТШ-90 при заболеваниях почек немногочисленны, для уточнения его нефропротективной роли необходимы дальнейшие исследования. БТШ-70 участвуют в формировании структуры вновь синтезированных нативных белков, восстановлении частично денатурированных белков и в деградации необратимо поврежденных белковых молекул. БТШ-70 могут взаимодействовать со структурами цитоскелета и участвовать в транспорте белков через внутриклеточные мембраны в органеллы, а также в расщеплении белковых агрегатов [34]. В семейство БТШ-70 входят белки с молекулярной массой 73 и 72 кДа.
БТШ-73 — главный конституциональный белок семейства, в норме он экспрессируется во всех зонах почечной ткани. В ткани почки крыс установлена его экспрессия подоцитами, клетками Боуменовой капсулы, эпителием проксимальных канальцев, собирательных трубочек, а также в папиллярном эпителии и интерстиции. У человека БТШ-73 синтезируется преимущественно клетками дистальных канальцев, в меньшей степени — проксимальных [40]. При экспериментальном PAN-нефрозе модель нефрита с мининальными изменениями МИ и фокального сегментарного гломерулярного гломерулосклероза ФСГС выявлено усиление внутриклеточной экспрессии БТШ-73 в мезангии, эпителиальных клетках проксимальных, дистальных канальцев, петли Генле, собирательных трубочек. Также обсуждается, что БТШ-73 выполняет функцию защиты мезангиоцитов от апоптоза, т.
При экспериментальной ОПН выявлена усиленная экспрессия БТШ-73, главным образом в проксимальных канальцах — основном месте повреждения [37]. БТШ-72 синтезируется в почке преимущественно в ответ на повреждение индуцибельный белок , однако его экспрессия выявлена и в норме. Особенность его внутрипочечного распределения вдоль кортикопапиллярных областей свидетельствует об участии этого белка в адаптации клеток мозгового слоя к высокой внеклеточной концентрации солей и мочевины — гипертоническому стрессу. БТШ-72 стабилизирует внутриклеточные белки и, таким образом, уменьшает денатурирующий эффект гипертонической среды [34]. Экспрессия этого белка резко возрастает при ишемической ОПН.
Обсуждается, что при ОПН БТШ-72 участвует в деградации необратимо поврежденных белков, в восстановлении структуры частично денатурированных белков, способствует восстановлению цитоскелета и клеточной полярности [4]. Экспрессия БТШ-72 усиливается в месте повреждения — в корковом слое почки, однако снижается во внутреннем мозговом слое. Это объясняется уменьшением осмолярности мочи в мозговом слое при повреждении и, следовательно, снижением влияния осмотического стресса в этой зоне [43]. Mueller T. Резкое повышение экскреции БТШ-72 отмечено в первые часы после операции, что отражает мобилизацию защитных механизмов в ответ на ишемическое повреждение тубулярного эпителия.
Прогностически неблагоприятным признаком в данном исследовании было уменьшение уровня БТШ-72 в моче, коррелирующее с уровнем гиперкреатининемии и указывающим на тяжесть ишемического повреждения почечного трансплантата. Изменения экспрессии БТШ-72 выявлены среди больных хронической почечной недостаточностью. Так, Dinda A. Среди пациентов на диализе экспрессия БТШ была еще выше, что, по-видимому, связано с дополнительными факторами повреждения канальцев токсическими экзогенными химическими соединениями [40]. У больных волчаночным нефритом ВН степень экспрессии БТШ-72 в ткани почки в цитоплазме тубулярных клеток проксимальных, дистальных канальцев и собирательных трубочек также не отличалась от нормы [45].
Однако в исследовании Venkataseshan V. Семейство БТШ-60 относится к молекулярным шаперонам, обеспечивающим сшивание мономерных белков и объединение их в олигомерные комплексы [34]. В нормальной ткани почки БТШ-60 экспрессируется в корковом и наружном мозговом слое, в меньшей степени — во внутреннем мозговом слое. Наиболее интенсивное иммуногистохимическое окрашивание отмечается в клетках эпителия проксимальных канальцев и с умеренной интенсивностью — в дистальных канальцах. В клубочках БТШ-60 экспрессируется только подоцитами [46].
Значение повышения внутриклеточного БТШ-60 при заболеваниях почек почти не изучено. Известно, что при экспериментальной токсической почечной недостаточности синтез БТШ-60 повышается во всех канальцах коркового слоя в соответствии с уровнем повреждения [47]. При этом защитную функцию обеспечивают нефосфорилированные олигомеры HSP27; их фосфорилирование под действием р38 МАР-киназы приводит к потере связи с актиновыми микрофиламентами и нарушению актинового цитоскелета. Низкомолекулярные БТШ могут выполнять различные защитные функции во всех зонах почки. В мозговом слое, где наблюдается выраженная экспрессия БТШ, защита направлена на предотвращение осмотического воздействия гипертонической среды [50].
Высокая экспрессия БТШ-27 во внутрипочечных артериальных сосудах свидетельствует об участии этого белка в сосудистом цикле сокращения—дилатации [46]. Интенсивное окрашивание БТШ-27 в щеточной каемке проксимальных канальцев может отражать влияние этого белка на процессы ремоделирования актиновых филаментов [51]. Выраженная экспрессия БТШ-27 отмечена в клетках клубочка мезангиальных и подоцитах , имеющих хорошо развитую актиновую систему. Структура ножек подоцитов как неотъемлемая часть фильтрационного барьера почки напрямую зависит от состояния актиновых микрофиламентов и регулируется БТШ-27 [52]. Фосфорилирование БТШ-27 в подоцитах приводит к агрегации и перераспределению актиновых филаментов, разрушению цитоскелета, утрате нормальной структуры фильтрационного барьера.
Особенность этого белка в том, что избирательно он накапливается только в мембранах опухолевых клеток, при этом в здоровых его не найти. Благодаря своей уникальной трехмерной структуре белок способен связываться с определенными липидными молекулами часть стенки каждой клетки организма , встраиваться в мембрану клетки опухоли и изменять ее биофизические свойства — увеличивать плотность упаковки липидов и уменьшать толщину мембраны. Такая перестройка стенки клетки, называемая интердигитацией, происходит в ограниченном участке мембраны домене и играет существенную роль в жизнедеятельности и функционировании клеток.
Считается , что переход к многоклеточности может ускорить период быстрой эволюции, поскольку клетки адаптируются к новым организменным и экологическим условиям. Современные исследователи предполагают , что решающую роль в переходе к многоклеточности могут играть эпигенетические механизмы, поскольку они часто способны генерировать наследуемое фенотипическое разнообразие более быстрыми темпами, чем простые мутации. Также участвовать в адаптации могут и динамические взаимопревращающиеся состояния сворачивания и сборки белков. Однако эти механизмы изучены недостаточно. Недавние исследования показали , что удлинение клеток сыграло центральную роль в эволюции новых многоклеточных признаков, позволяя ветвям клеток переплетаться друг с другом и, таким образом, становиться на порядки более механически прочными. Предполагается, что ведущую роль в этом удлинении сыграла модуляция фолдинга белков, которая привела к морфологическому изменению цитоскелета клеток. Эту гипотезу выдвинула группа ученых под руководством Юхи Саарикангаса Juha Saarikangas из Университета Хельсинки, они изучили молекулярные механизмы, лежащие в основе клеточного удлинения и макроскопической многоклеточности. Исследователи проводили эволюционные эксперименты на штаммах Saccharomyces cerevisiae, у которых отсутствовала открытая рамка считывания ACE2.
На этой стадии происходит повышенное производство как человеческих, так и бактериальных белков теплового шока БТШ. Антитела к сохраненным эпитопам бактериальных cHSP60 могут взаимодействовать с человеческими cHSP60, что в конечном итоге приводит к аутоиммунным реакциям. Этот белок играет важную роль в иммунопатогенезе персистирующей инфекции и поддержании хронической воспалительной реакции. Это может привести к гиперпродукции IgG и IgA, активации реакции гиперчувствительности замедленного типа и инфильтрации лимфоцитами и моноцитами слизистых оболочек. Следствием этого является развитие аутоиммунного перекрестного ответа. После выздоровления антитела обычно быстро исчезают из крови.