Новый антибиотик также может быть эффективен против некоторых грибков.
Что такое «пирола»
- Новости партнеров
- Новые антибиотики открыли иркутские ученые
- Скрытые гены могут быть использованы для получения новых антибиотиков | Новости
- Российские ученые нашли новое семейство антибиотиков из группы липогликопептидов
- Химики нашли кандидата в антибиотики нового поколения
Минздрав исключил антибиотики и гормональные препараты из стандарта лечения ОРВИ
Некоторые антибиотики, представляющие собой циклические пептиды, такие как колистин и даптомицин , используются как антибиотики последнего выбора при особо опасных инфекциях, когда все прочие антибиотики оказываются неэффективными и речь идет о жизни или смерти пациента. Авторы обсуждаемой статьи сумели из смеси антибиотиков, вырабатываемой Streptomyces sp. INA-Ac-5812, очистить ранее неизвестные липогликопептидные антибиотики, которые получили название гауземицины A и B [2]. Первоначально они были описаны как способные к флуоресценции вещества с широким спектром антибактериального действия. Как оказалось впоследствии, флуоресцентные свойства гауземицинов обусловлены наличием в них хлорированной аминокислоты 4-хлоро-L-кинуренина [3]. Ранее эту аминокислоту находили только у представителей одного семейства антибиотиков — таромицинов [4]. Вообще, структура гауземицинов оказалась удивительно необычной. Они представляют собой макроциклические пептиды из 14 аминокислот, в том числе непротеиногенных и D-аминокислот в частности, в их состав входит D-лейцин в седьмой позиции. Некоторые структурные мотивы, найденные в гауземицинах, чрезвычайно редки для веществ природного происхождения. Например, в природных пептидах до сих пор не находили тирозина, гликозилированного пентозой.
Более того, в гауземицинах тирозин гликозилирован не чем-нибудь, а пентозой, известной как арабиноза, которая в природных гликопептидах почти не встречается. Так что гликозилирование тирозина арабинозой можно считать уникальной чертой гауземицинов среди всех веществ естественного происхождения. Гауземицины A и B отличаются друг от друга радикалом, прикрепленным ко второму остатку орнитина. Рисунок 1. Структурные формулы и схема строения гауземицинов A и B [2] , рисунок адаптирован Как же синтезируется столь сложная молекула? Авторы работы нашли большой биосинтетический кластер генов, состоящий из 68 открытых рамок считывания, который обеспечивает синтез гауземицинов. Среди этих рамок считывания есть синтетаза нерибосомных пептидов, содержащая 14 модулей, ответственных за включение в молекулы фрагментов с определенной аминокислотной последовательностью. Интерес представляло происхождение редких аминокислот в составе гауземицинов. Известно, что 4-хлор-L-кинуренин синтезируется из триптофана [5] , а изучение биосинтеза гауземицинов позволило доказать, что ранее не известная 3-амино-4-гидроксифенилмасляная кислота синтезируется их фенилаланина.
Для доказательства использовали элегантный метод: штамм-продуцент кормили фторированным фенилаланином и наблюдали включение атома фтора в состав этой уникальной аминокислоты. Чем же гауземицины могут помочь в борьбе с антибиотикорезистентностью? Благодаря своей чрезвычайно необычной структуре они обладают рядом свойств, выделяющих их среди прочих липопептидных антибиотиков.
В результате существующие препараты становятся в буквальном смысле бессмысленными и неэффективными. Ученые в ответ на «бактериальную популяцию» ищут новые средства, способные утолить боль и восстановить иммунную систему человека. Специалисты Лаборатории генетики микроорганизмов Университета «Сириус» — не исключение. В новой лаборатории научного центра уже проводятся исследования по преодолению этой проблемы.
Встраивание молекул крезомицина в Штамм T. Теперь ученые приступают к оценке безопасности для людей. Результаты исследований свидетельствуют о важной роли структурной биологии в разработках антибиотиков и других лекарств. Без этих структур процесс разработки был бы гораздо более сложным и занял значительно больше времени. Ученые зафиксировали активность на Солнце : с магнитной бурей, охватившей землю с 25 на 26 февраля, ожидается три дня интенсивных воздействий.
На основе полученных веществ ученые надеются наладить выпуск лекарств. Совместно с Институтом биоорганической химии им. Шемякина и Ю. Пирогова запланирована программа доклинических испытаний "морских антибиотиков". Эти исследования займут ориентировочно три года.
Появился меняющий форму антибиотик для борьбы со смертельными супербактериями
Связываясь с рибосомой, антибиотики воздействуют на ее способность «читать» — и при синтезе новых белков возникают ошибки. Этот процесс вызывает гибель бактериальной клетки. Это позволит использовать новые препараты против бактерий, которые выработали устойчивость к распространенным антибиотикам. Тестирование показало, что одилорабдины эффективны против нескольких патогенных бактерий. Среди них — кишечная палочка, золотистый стафилококк и возбудитель пневмонии и инфекций мочеполовой системы Klebsiella pneumoniae. Ранее исследователи выяснили , как началось распространение гена устойчивости к антибиотикам «последнего резерва».
Теперь при наличии инфекции можно консультироваться не только у терапевта, инфекциониста, кардиолога, оториноларинголога и невролога, как раньше, но и записаться к акушеру-гинекологу, гематологу и пульмонологу. Что касается инструментальных методов лечения заболевания, то их расширили пульсоксиметрией. Чтобы первыми узнавать о главных событиях в Ленинградской области - подписывайтесь на канал 47news в Telegram Увидели опечатку?
Одилорабдины, как и многие распространенные антибиотики, воздействуют на рибосомы в клетках бактерий — сложные молекулярные комплексы, играющие ключевую роль в трансляции синтезе белков. Рибосома распознает информацию, записанную в матричной РНК, и обеспечивает взаимодействие необходимых элементов. Связываясь с рибосомой, антибиотики воздействуют на ее способность «читать» — и при синтезе новых белков возникают ошибки. Этот процесс вызывает гибель бактериальной клетки.
Это позволит использовать новые препараты против бактерий, которые выработали устойчивость к распространенным антибиотикам. Тестирование показало, что одилорабдины эффективны против нескольких патогенных бактерий.
Сегодня ежегодное количество смертей, связанных с инфекциями, устойчивыми к лекарствам, может составлять до 5 миллионов. В течение следующих 30 лет супербактерии могут убить больше людей, чем рак. Быстрый рост многочисленных инфекций, устойчивых к лекарствам, во всем мире вызывает беспокойство. У нас заканчивается время для вывода на рынок новых антибиотиков и борьбы с этой срочной угрозой общественному здравоохранению. Без немедленных действий мы рискуем вернуться в эпоху до открытия антибиотиков, когда обычные инфекции становились смертельными. Однако на горизонте есть лучи надежды.
Ученые работают над новыми вакцинами против распространенных инфекций, устойчивых к лекарствам, таких как гонорея или вызывающая диарею Shigella.
ПОДПИСАТЬСЯ НА РАССЫЛКУ
- Ассоциация аптечных учреждений
- Ученые «Сириуса» создают антибиотики нового поколения. 9 марта 2023 г. Кубанские новости
- ВОЗ предупредил о потенциальном дефиците новых антибиотиков
- Российские ученые нашли новое семейство антибиотиков из группы липогликопептидов
Минздрав РФ исключил антибиотики из стандарта лечения ОРВИ
Что известно о новом антибиотике? Созданному на основе нового соединения веществу дали название «иррезистин» (Irresistin-16). Новый российский антибиотик фтортиазинон, вероятно, подавляет у бактерий так называемую систему секреции третьего типа. В то же время устойчивость бактерий к антибиотикам, по его словам, нарастает «из-за снижения темпов разработки новых антибиотиков и нарушения правил применения существующих».
Новые антибиотики открыли иркутские ученые
Сотрудничая с коллегами из Боннского университета Германия и Утрехтского университета Нидерланды , ученые смогли определить механизм действия кловибактина. Он отличался от известных ранее. Если обычно у антибиотиков всего одна молекулярная мишень, то у кловибактина их три. Все они являются молекулами, которые бактерии используют для синтеза клеточной стенки.
С помощью твердотельного ядерного магнитного резонанса ученые также показали, как именно кловибактин связывается с одной из своих мишеней — пирофосфатом. Это заинтересовало исследователей, так как пирофосфат является частью других молекул, составляющих клеточную стенку. При этом данная часть консервативна, то есть не подвержена мутациям.
Так как кловибактин связывается с консервативной частью молекулы, бактериям может быть труднее выработать к нему устойчивость.
Заявлена не меньшая эффективность цефтаролина при осложнённых инфекциях кожи по сравнению с ванкомицином и азтреонамом [4]. Тем не менее, не исключено, что к цефтаролину может развиваться устойчивость у MRSA за счёт изменения пенициллинсвязывающих белков. Резистентные к препарату штаммы были выявлены в Европе и Азии. Наряду с этим препарат сохраняет активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но она на порядок слабее, чем у других цефалоспоринов. Цефтобипрол — ещё один цефалоспорин V поколения, предназначенный в первую очередь для лечения госпитальной и внебольничной пневмонии. Обладает высокой афинностью к пенициллинсвязывающему белку 2а метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus. Демонстрирует антимикробную активность в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных возбудителей, в том числе MRSA, коагулаза-негативных стафилококков, пневмонийного стафилококка, в том числе штаммов, резистентных к другим антибиотикам, Enterococcus faecalis. В отношении грамотрицательных патогенов цефтобипрол продемонстрировал хорошую активность in vitro, к нему чувствительны Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa и штаммы Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis [6].
Даптомицин Липопептидный антибиотик, используемый для лечения системных и опасных для жизни инфекций, ассоциированных с грамположительными микроорганизмами, даптомицин относится к числу критически важных для медицины. Препарат имеет особый механизм действия: он встраивается в клеточную мембрану, а затем изменяет её кривизну, создавая отверстия, которые пропускают ионы. Это вызывает быструю деполяризацию, потерю мембранного потенциала и в конечном счёте гибель бактериальной клетки [7]. Основные показания препарата: инфекции кожи и мягких тканей, бактериемия, правосторонний эндокардит, ассоциированные со S. Даптомицин активно связывается с лёгочным сурфактантом, поэтому его нельзя использовать для лечения пневмонии. Устойчивость к даптомицину встречается редко, однако отдельные случаи все же зарегистрированы. Механизм развития резистентности остаётся неизвестным. Обнаружено, что штамм Paenibacillus возрастом около 4 миллионов лет, выделенный из образцов почвы, обладает естественной устойчивостью к даптомицину [8]. Воздействует на размножение бактерий, ингибируя создание клеточной стенки и синтез пептидогликана.
Чувствительность к антибиотику зависит от проницаемости клеточной мембраны. Препарат сохраняет стабильность в широком интервале pH. В плазме находится в несвязанном состоянии, благодаря чему оказывает ингибирующий эффект на бактериальные агенты в течение 3—5 часов, независимо от преодоления максимальной концентрации в плазме.
Новая стратегия лаборатории избавляет от трудоемкой задачи подвергать S. По его словам, появление технологии CRISPR, которая адаптирует механизмы иммунной системы бактерий для поиска определенных генов вдоль нити ДНК, упростило доступ к ранее скрытым кластерам генов. Так что эта работа закладывает основу для нового типа подхода". Авторы рассказали, что они работают над флуоресцентной техникой для наблюдения за активацией кластеров в режиме реального времени. Мы хотим разработать репортер, чтобы наблюдать флуоресцентный сигнал при активации того или иного механизма".
Пирогова Андрей Кондрахин. По его словам, производить антибиотики неприбыльно, потому что в среднем антибиотик живет 10 лет, а траты могут составлять до миллиарда долларов — отбить их невозможно.
На западе даже было принято решение обложить налогом компании, которые выпускают фармакологические препараты и собираются развиваться в сторону антибиотикотерапии. Потому что инвесторы не вкладывают в антибиотики, во всём мире так, — сказал Кондрахин в разговоре с MSK1. При этом с в России проблем нет: их по-прежнему делают в разных городах. Он такой один Сейчас главный приоритет в фармпромышленности — возрождение собственного производства фармацевтических субстанций. С нуля в России изготавливают только один антибиотик — тот самый Грамицидин С. Все остальные производятся из импортных субстанций. Его получают синтетическим путем. Микроорганизмы практически не развивают устойчивость к этому антибиотику. Его применяют как местное антибактериальное средство. Если проводить аналогию с производством хлебобулочных изделий, то мы сами выращиваем пшеницу, сами получаем муку, и из этой муки сами печем хлеб.
Мы же не импортируем зерно, — объяснила Садыкова. Грамицидин С хорош тем, что спустя 81 год существования к нему по-прежнему отсутствует резистентность. Но антибиотик применяется только для наружного применения — им лечат заболевания полости рта и горла. В целом, в стране еще остались действенные антибиотики, которые изготавливают из заграничных субстанций. Это могут быть 1—3 препарата, не больше, — отметил Кондрахин. Лечили все болезни — получили суперинфекцию Задачу по производству своих антибиотиков осложняет антибиотикорезистентность — устойчивость бактерий к противомикробным препаратам.
В России разработали «революционный» антибиотик. Что в нем особенного?
Минздрав России утвердил новый стандарт оказания медицинской помощи при ОРВИ для взрослых пациентов, который исключает антибиотики из списка зарегистрированных лекарств. В России зарегистрировали новый препарат для пациентов, устойчивых к антибиотикам. Открыта новая группа антибиотиков с уникальным механизмом атакующего действия на бактерии, что делает эти препараты очень перспективными, прежде всего, в контексте.
О пользе ковыряния в носу: немцы нашли новый вид антибиотика
Впервые обнаружен антибиотик, принадлежащий к совершенно новому классу лекарств, и он уже показал свою. В то же время устойчивость бактерий к антибиотикам, по его словам, нарастает «из-за снижения темпов разработки новых антибиотиков и нарушения правил применения существующих». Очевидно, новые рекомендации направлены на то, чтобы ограничить применение антибиотиков настолько, чтобы уменьшить развитие устойчивости к ним у бактерий”.
Новый стандарт лечения ОРВИ в России: антибиотики исключить, но можно обратиться к гинекологу
В версии 2012 года упоминалось пять специалистов, теперь их восемь. Также сокращен и срок лечения — с 15 до 7 дней. В условия оказания помощи к стационарной добавили амбулаторную. Врачи сомневаются в эффективности антибиотиков при лечении ОРВИ. В беседе с «Лентой. Кроме этого, прием этих препаратов без показаний приведет к повышению риска осложнения вирусной инфекции бактериальной. Со временем это может спровоцировать резистентность к антибиотикам. Диагностировать это и решить вопрос о назначении антибиотика может только врач», — напомнила терапевт.
Отвечая на вопрос о проблеме резистентности устойчивости к широко используемым сегодня антибиотикам, Красников рассказал, что РАН формирует свои предложения, чтобы решить эту проблему. Действительно, буквально в перспективе мы столкнемся с тем, что не будет антибиотиков, которые нас будут защищать», — поделился Геннадий Красников. Лекарственная устойчивость является серьезной проблемой в медицине. Эффективность антибиотиков снижается из-за повышения сопротивляемости к антибиотикам у бактерий.
Чтобы антибиотики резерва сохранили эффективность, они должны быть защищены как ключевые цели национальных и международных программ здравоохранения с присущим им центральным мониторингом и отчётностью. Рассмотрим подробней препараты, которые входят в эту группу. Азтреонам Азтреонам — единственный разрешённый сегодня к применению бета-лактамный антибиотик группы монобактамов.
Впервые выделенный из культуры Cromobacterium violaceum, сегодня он синтезируется исключительно в лабораторных условиях. Уникальность азтреонама заключается в спектре активности, стабильности к бета-лактамазам, а также в показателях фармакокинетики и благоприятном профиле безопасности. Механизм действия, также, как и у других бета-лактамных антибиотиков, основан на способности избирательно взаимодействовать с пенициллинсвязывающим белком, ферментом транспептидазой, который участвует в завершающем этапе синтеза клеточной стенки бактерий [2]. Характерное свойство препарата — избирательная активность в отношении грамотрицательных аэробов, в том числе резистентных к цефалоспоринам и аминогликозидам. Азтреонам хорошо проникает в различные органы и ткани, плаценту, при этом даже при многократном внутривенном и внутримышечном введении не кумулируется в организме. Основные показания к назначению: инфекционные процессы любой локализации, ассоциированные с грамотрицательной аэробной инфекцией, в том числе нозокомиальные. Цефалоспорины IV и V поколений В подгруппу цефалоспоринов двух последних поколений входит несколько антибиотиков.
Цефепим — препарат IV поколения, активный, как и представители III поколения, в отношении грамположительных бактерий. Как цефтазидим и цефоперазон, цефепим может использоваться в лечении инфекций, ассоциированных с синегнойной палочкой. В значительной степени препарат «ускользает» от разрушения бета-лактамазами. Цефепим показан для лечения среднетяжелых и тяжёлых внебольничных и нозокомиальных инфекций, в том числе вызванных полирезистентной флорой [3]. Цефтаролина фосамил — цефалоспориновый антибиотик V поколения с активностью против метициллинрезистентного золотистого стафилококка MRSA и других грамположительных бактерий. Заявлена не меньшая эффективность цефтаролина при осложнённых инфекциях кожи по сравнению с ванкомицином и азтреонамом [4]. Тем не менее, не исключено, что к цефтаролину может развиваться устойчивость у MRSA за счёт изменения пенициллинсвязывающих белков.
Резистентные к препарату штаммы были выявлены в Европе и Азии. Наряду с этим препарат сохраняет активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но она на порядок слабее, чем у других цефалоспоринов. Цефтобипрол — ещё один цефалоспорин V поколения, предназначенный в первую очередь для лечения госпитальной и внебольничной пневмонии.
У Wockhardt Bio AG остается право собственности на препараты, а «Джиэфси» займется локальными регистрационными клиническими исследованиями и получением регистраций, а также мероприятиями по маркетингу и продвижению лекарств в регионе.
Появился меняющий форму антибиотик для борьбы со смертельными супербактериями
Чтобы понять механизм ее возникновения, специалисты решили смоделировать для возбудителя патологии «больничные условия», то есть проверить, не являются ли причиной устойчивости те самые лекарства, которыми его пытаются лечить. В качестве модельного образца исследователи использовали непатогенного родственника возбудителя туберкулеза Mycobacterium smegmatis mc2 155. Их исследование было поддержано Российским научным фондом. Микобактерию испытывали антибиотиками, которые используются для лечения туберкулеза: канамицином, стрептомицином, офлоксацином и тетрациклином. Пропитанные ими бумажные диски клали в чашки Петри с культурами этой бактерии. Дозы препаратов меняли, а затем сравнивали рост условного патогена с контрольным образцом без антибиотика.
Чашки Петри с исследуемым штаммом M.
Но в ходе экспериментов исследователи все же смогли вывести крезомицин — антибиотик, эффективно подавляющий патогенные микроорганизмы, получившие устойчивость к множеству противомикробных препаратов. Новый антибиотик — продукт многолетнего партнерства группы Юрия Поликанова, адъюнкт-профессора биологических наук UIC, с Гарвардским университетом. UIC исследователи обнаружили важную информацию о клеточных механизмах и структуре, что позволило гарвардским исследователям разработать и синтезировать новые лекарства. Основной акцент исследований делался на взаимодействии антибиотиков с общими клеточными мишенями — рибосомой и механизмах, которыми бактерии защищают свои рибосомы от антибиотиков. Процесс связывания антибиотика крезомицина с рибосомой бактерии Thermus thermophilusИсточник: phys. Лекарства связываются с рибосомами бактерий и нарушают этот процесс, что приводит к гибели микроорганизмов.
Даптомицин вполне эффективен и против энтерококков, мембраны которых содержат много фосфатидилглицерина, а гауземицины, как мы помним, на энтерококков не действуют. Так каков же механизм действия гауземицинов? Почему спектр бактерий, на которые они действуют, так узок? Для ответов на эти вопросы необходимы дальнейшие исследования этих необычных антибиотиков. Гаузе и одним из первых авторов исследования, о некоторых аспектах действия гауземицинов и их возможных перспективах в клинической практике. Ведь они же могут, теоретически, нарушать целостность и внешней мембраны, что вряд ли пойдет на пользу бактериям. По текущим данным он, как и даптомицин, реализует сложный механизм действия, требующий выполнения ряда условий. Более конкретно о мишени пока говорить рано, но для даптомицина ключевую роль играет липидный состав мембраны, весьма вероятно, для гауземицина специфичность обусловлена тем же принципом. При этом внешняя мембрана грамотрицательных бактерий сильно отличается от мембран грамположительных бактерий, в том числе и по липидному составу. Спектр активности гауземицина узок даже среди грамположительных бактерий, по всей видимости, ему не удается ни повредить внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий, ни преодолеть ее. На текущий момент мы видим, что его спектр активности уже, чем у применяемого антибиотика. Он может представлять интерес только как отечественный аналог известного препарата, однако его внедрение требует колоссальных финансовых затрат. Гауземицин интересен в первую очередь с научной точки зрения, так как понимание механизма его действия прольет свет и на даптомицин, а также позволит с помощью химической модификации получать полусинтетические производные с оптимизированной структурой и более востребованными в современной клинической практике свойствами. Литература O. Lapchinskaya, G. Katrukha, E. Gladkikh, V. Kulyaeva, P. Coodan, et. Investigation of the complex antibiotic INA-5812. Russ J Bioorg Chem. Tyurin, Vera A.
Ортогональные модели являются специальным видом моделей, используемых в математике, статистике и анализе данных. Они характеризуются свойством ортогональности, что означает независимость и неперекрываемость компонентов модели. В контексте многомерного пространства, ортогональные модели связаны с ортогональными базисами, где каждая компонента измерение модели независима от остальных, и изменение одной компоненты не влияет на другие. Это обеспечивает более простой анализ данных и интерпретацию результатов. Был проведен контрскрининг обучающего набора из 39,312 соединений на цитотоксичность в клетках карциномы печени человека HepG2 , клетках скелетных мышц человека HSkMCs и клетках фибробластов легких человека IMR-90. Жизнеспособность клеток измеряли после 2-3 дней обработки каждым соединением в концентрации 10 мкМ, которая соответствует и широко используется в культурах клеток человека. Как и выше, эти данные были использованы для обучения бинарных классификационных моделей, предсказывающих вероятность того, является ли новое соединение цитотоксичным для клеток HepG2, HSkMCs или IMR-90, на основе химической структуры соединения. Для ансамблей из 10 моделей Chemprop, обученных и проверенных, а затем протестированных на тех же данных, значения AUPRC для моделей составили 0,176, 0,168 и 0,335, соответственно. Это свидетельствует о положительной, но менее предсказуемой эффективности, чем у моделей для антибиотической активности, что может быть обусловлено более строгими критериями для объявления соединений нецитотоксичными. Фильтрация и визуализация химического пространства После удовлетворения эффективностью наших моделей, исследователи переобучили ансамбли из 20 моделей Chemprop на всех обучающих наборах данных, в результате чего были получены четыре ансамбля, предсказывающие активность антибиотиков, цитотоксичность HepG2, цитотоксичность HSkMCs и цитотоксичность IMR-90. Ансамбли были применены для прогнозирования антибиотической активности и цитотоксичности 12 076 365 соединений, включая 11 277 225 соединений из базы данных Mcule purchasable, в которой большинство соединений можно легко приобрести, не прибегая к собственному химическому синтезу, а также 799 140 соединений из базы данных Broad Institute. PAINS Pan-Assay Interference Compounds и Brenk substructures — это наборы подструктур, которые могут вызывать нежелательные эффекты или ложноположительные результаты в биологических экспериментах. PAINS является набором химических структурных фрагментов, которые часто обнаруживаются в молекулах, проявляющих побочную активность. Brenk substructures представляют собой схожий набор подструктур, разработанный для выявления химических групп, которые часто связаны с нежелательными свойствами молекул, такими как токсичность, незаурядность или проблемы с разработкой лекарств. Наконец, оставшиеся соединения фильтруются на предмет структурной новизны, определяемой коэффициентом сходства Танимото — менее 0,5 по отношению к любому активному соединению в обучающем наборе данных. Коэффициент Танимото является метрикой, используемой для оценки сходства между двумя множествами или наборами данных преимущественно для молекул и генов. Коэффициент Танимото вычисляется как отношение числа общих элементов между двумя наборами к общему числу элементов в обоих наборах. Он может принимать значения в диапазоне от 0 до 1, где 0 означает полное отсутствие сходства, а 1 обозначает полное совпадение. Он позволяет отображать сложные многомерные данные на двух- или трехмерную плоскость, сохраняя при этом важные отношения и структуру в данных. Алгоритм t-SNE основывается на концепции близости объектов: близкие объекты в исходном пространстве имеют более высокие шансы быть близкими и после проекции на низкоразмерное пространство. Диаграмма с использованием алгоритма t-SNE t-distributed neighbor embedding показывает соединения с высокими и низкими оценками прогноза антибиотиков, а также соединения из обучающего набора данных при разных пороговых значениях оценки прогноза. Данная диаграмма позволяет визуализировать химическую схожесть или различие представленных соединений. Активные соединения из обучающего набора данных красные точки в основном разделяют соединения с высокими оценками прогнозов зеленые, черные и фиолетовые точки от соединений с низкими оценками прогнозов коричневые точки Особое замечание: как указано в t-SNE, несколько найденных веществ структурно отличаются от активных соединений в обучающем наборе, что указывает на то, что разработанные модели обобщаются на невидимые химические пространства. Обоснование прогнозов классов антибиотиков Так как графовые нейронные сети делают прогнозы на основе информации, содержащейся в атомах и связях каждой молекулы, исследователи предположили, что соединения с высокими оценками прогноза антибиотической активности содержат подструктуры «обоснования» , которые в значительной степени определяют их оценки. Выявление таких обоснований обеспечило бы гарантии объяснимости модели для интересующих нас результатов. Оценка прогноза антибиотической активности для любого найденного вещества могла бы быть прямо отнесена к его обоснованию, так, что обоснование или же рационал , рассматриваемое самостоятельно как молекулярный вход в Chemprop, сразу бы обладало высокой оценкой прогноза антибиотической активности. Возможность классификации таких обоснований сделала бы прогнозы Chemprop более понятными для людей и позволила бы последующий анализ подструктур с помощью машинного обучения. Учитывая обученные модели Chemprop, удалось вычислить такие обоснования с помощью алгоритмов поиска на основе графов. Эти алгоритмы позволили определить в контексте одной молекулы наименьшее обоснование с заданным пороговым числом атомов, имеющее положительное предсказывающее значение. Исследователи стремились найти обоснования, содержащие не менее восьми атомов и проявляющие высокие предсказательные оценки антибиотической активности, превышающие 0,1, с использованием поисковых деревьев методом Монте-Карло. Поиск методом Монте-Карло включает выбор начальной подструктуры, итеративное обрезание подструктуры и выбор удалений, приводящих к высоким оценкам предсказания, когда подграфы передаются в качестве входных данных в Chemprop. Итеративное обрезание подструктуры — это метод оптимизации моделей глубокого обучения путем последовательного удаления нейронов или связей с низкой значимостью. В начале процесса все нейроны или связи обучаются на тренировочных данных. Затем производится оценка значимости каждого нейрона или связи - например, на основе их вклада в ошибку модели или значения градиентов. После удаления происходит повторное обучение модели, чтобы компенсировать потерю ее емкости.