Teva настаивала, что патент на силденафил, действующий до 2019 года, был выдан Pfizer незаконно. Силденафил-Тева таб.п/о плен. 100мг №4 заказать в Москве от Актавис ЛТД MT в интернет-аптеке Будь Здоров: низкие цены, быстрая доставка, подробная инструкция по применению. Силденафил-Тева нельзя принимать мужчинам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, врождённой недостаточностью лактазы или. Рекомендуемая доза Силденафил-Тева составляет 50 мг внутрь примерно за 1 час до полового акта.
Teva Sildenafil: Effective Treatment for Erectile Dysfunction
Цены в аптеках на Силденафил-Тева 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 24 шт. Если Силденафил Тева принимать во время еды, начало действия может быть отсрочено по сравнению с голоданием. Описание активных компонентов препарата Силденафил-Тева (Sildenafil-Teva). это препараты из группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5), которые применяются для лечения эректильной дисфункции.
Действия израильского концерна Teva ставят под угрозу жизни десятков тысяч больных россиян
Верховный суд в Канаде удовлетворил иск израильского фармацевтического концерна «Тева» против немецкого концерна Pfizer по поводу права на распространение «Виагры». Виагра продается уже более 20 лет, и Pfizer зарабатывал на ней в лучшие годы больше 2 млрд долларов! Прекращение поставок "Виагры" в Россию не повлияло на рынок препаратов, помогающих бороться с нарушениями эрекции. Ранее Teva признала, что ее бывший сотрудник договорился с тремя конкурентами о том, что фармкомпания не будет претендовать на поставки дженериков клиентам.
Силденафил
| Динамико (100 мг): инструкция по применению, показания. (Другие названия: Sildenafil, Силденафил) | Инструкция к лекарству Sildenafil Teva, его состав, применение, информация о передозировке и противопоказаниях. |
| Силденафил-Тева 50мг таб п/о №4 | Претензии Pfizer состояли в том, что Teva ввозит и реализует в России препарат, содержащий силденафил, защищенный российским патентом. |
| Sildenafil Teva 100 mg film-coated tablets | Среди ингибиторов ФДЭ-5 в России наиболее используемы следующие: Силденафил (Виагра, Динамико), Варденафил (Левитра), Тадалафил (Сиалис), Уденафил (Зидена). |
| В Канаде концерн Pfizer лишился патента на «Виагру» | Против инфекции - Линезолид (Зивокс, Zyvox) | Teva (Израиль). Наличие: Есть на складе. смотрите также АНАЛОГИ/ЗАМЕНИТЕЛИ. |
Силденафил-ФПО - инструкция по применению
| Teva Sildenafil: Effective Treatment for Erectile Dysfunction | NEURALWORD | Претензии Pfizer состояли в том, что Teva ввозит и реализует в России препарат, содержащий силденафил, защищенный российским патентом. |
| Силденафил - 44 отзыва, инструкция по применению | Силденафил (Sildenafil): 44 отзыва врачей, инструкция по применению, аналоги, инфографика, 1 форма выпуска. |
| Силденафил | Купить СИЛДЕНАФИЛ ТЕВА табл. п/о плен. 50 мг №12 по цене от 487 руб. с бесплатной доставкой в аптеки Максавит Вашего города. |
| "Тева" выходит на европейский рынок со своим вариантом "Виагры" | Существует множество препаратов, обещающих восстановить мужскую половую функцию. Расскажем о препарате «Силденафил». |
| Динамико (100 мг): инструкция по применению, показания. (Другие названия: Sildenafil, Силденафил) | Если Силденафил Тева принимать во время еды, начало действия может быть отсрочено по сравнению с голоданием. |
Силденафил-Тева (Sildenafil-Teva)
На примере силденафила показано, что и опасения в развитии привыкания или толерантности к препарату также не обоснованы. В плане безопасности нам представляются предпочтительными препараты с коротким сроком действия. Препараты с продолжительным действием могут быть удобны в некоторых случаях, но это оборачивается более длительными побочными эффектами. Среди препаратов с коротким сроком действия наиболее изучен и безопасен силденафил. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil review of the literature. Efficacy of PDE-5-inhibitors for erectile dysfunction. A comparative meta-analysis of fixed-dose regimen randomized controlled trials administering the International Index of Erectile Function in broad-spectrum populations. Costa P. Верткин, Д.
Пушкарь, А. Тополянский, А. Эректильная дисфункция. Comparison of phosphodiesterase type 5 PDE5 inhibitors. Udenafil: efficacy and tolerability in the management of erectile dysfunction. Регистр лекарственных средств России. РЛС 2012. Differences in side-effect duration and related bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors.
Safety of sildenafil citrate: review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database. Summary of Clinical Safety. Data on File. Eur Urol. Long-term safety and effectiveness of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction. Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа в терапии эректильной дисфункции: внедрение новых препаратов. Recreational use of phosphodiesterase type 5 inhibitors by healthy young men.
Он будет выплачиваться шестью частями. Ведомство предупредило, что условия соглашения требуют от участников сговора принятия мер по исправлению положения, в том числе изъятия из продажи лекарства, которое было основной частью сговора. Teva и Glenmark столкнутся с судебным иском, если нарушат эти условия, напомнило ведомство.
Кроме того, off-label применение ингибиторов ФДЭ5 отмечено при лечении сексуальной дисфункции у женщин, рецидивирующего спонтанного невынашивания беременности. Также имеются сведения о назначении данных лекарственных средств у новорожденных, беременных женщин и подростков. Учитывая широкое применение ингибиторов ФДЭ-5 в медицинской практике, Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств счел целесообразным информировать медицинскую общественность и пациентов о мерах профилактики возможных негативных последствий приема препаратов Силденафила, Варденафила, Тадалафила, Уденафила, которые представлены ниже в виде рекомендаций. Врачам, назначающим препараты Силденафил, Варденафил, Тадалафил, Уденафил для лечения эректильной дисфункции, а также пациентам целесообразно ознакомиться с данными рекомендациями. Информация, предоставляемая в этих рекомендациях, не заменяет пациенту консультацию врача по вопросам, связанным с лечением данными препаратами. Содержание рекомендаций I. Что такое ингибиторы ФДЭ-5? Противопоказания и предостережения при приеме препаратов из группы ингибиторов ФДЭ-5. Что следует учесть врачу и пациенту перед началом приема Силденафила, Варденафила, Тадалафила и Уденафила?
Смотрите также аналоги: Помощь Как найти медикаменты Найти интересующее лекарство и его аналоги Вы сможете даже, если не уверены в правильности написания его названия. Подробнее Обмен и возврат медикаментов Согласно Правилам реализации лекарственных средств лекарственные средства, предметы санитарной гигиены, лекарственные косметические средства должного качества не подлежат обмену или возврату. Поиск и резервирование лекарств, препаратов, медикаментов Информация о поиске на сервисе Ликитория.
Pfizer разрешила Teva продавать аналог «Виагры» в России
Влияние на зрение О случаях нарушения зрения сообщалось спонтанно в связи с приемом силденафила и других ингибиторов ФДЭ5. Случаи развития передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза сообщались спонтанно и в обсервационных исследованиях, в связи с применением прочих ингибиторов ФДЭ5 и силденафила. Врач должен проинформировать пациента, что в случае внезапного нарушения зрения, он должен прекратить прием Силденафил-Тева и немедленно проконсультироваться с врачом. Одновременный прием с ритонавиром Одновременный прием силденафила и ритонавира противопоказан. Начинать прием силденафила следует с дозы 25 мг. Кроме того, врач должен проконсультировать пациентов, относительно действий в случае развития постуральной гипотензии.
Влияние на кровотечение Исследования человеческих тромбоцитов указывают на то, что силденафил усиливает антиагрегационное воздействие нитропруссида натрия in vitro. Нет никакой информации относительно безопасности приема силденафила пациентам с нарушениями свёртываемости крови или пептической язвой в активной форме. Покрытые оболочкой таблетки содержат лактозу. Силденафил-Тева нельзя принимать мужчинам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, врождённой недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции. Женщины Силденафил-Тева не предназначен для приема женщинами.
Применение в педиатрии Силденафил-Тева не показан для применения у детей. Беременность и лактация Силденафил-Тева не показан для применения женщинами. Надлежащих и строго контролируемых исследований применения Силденафил-Тева у беременных и кормящих грудью женщин не проводилось. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Не проводились исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Однако в клинических испытаниях с силденафилом наблюдалось головокружение и нарушения зрения.
Пациенты должны знать свою реакцию на Силденафил-Тева до начала управления автотранспортом и работы с механизмами. Рекомендации по применению Режим дозирования Взрослым Для большинства пациентов рекомендуемая доза составляет 50 мг; препарат принимают при необходимости примерно за 1 ч до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 100 мг. Метод и путь введения Для приема внутрь.
В зависимости от эффективности и побочных эффектов, доза может быть увеличена до 100 мг или уменьшена до 25 мг. Пациентам с проблемами печени или тяжелыми заболеваниями почек следует начинать лечение с дозы 25 мг. Максимальная рекомендуемая дозировка составляет одну таблетку в день. Как работает Силденафил Тева? Действующее вещество Силденафила Тева, силденафил, относится к группе лекарств, называемых ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа PDE5. Вещество работает путем блокирования фермента фосфодиэстеразы, который обычно расщепляет вещество, называемое циклический гуанозинмонофосфат цГМФ. Сексуальная стимуляция всегда необходима, чтобы вызвать эрекцию. Какие исследования были проведены на Силденафил Тева? Поскольку Силденафил Тева является непатентованным лекарством, исследования были ограничены тестами, чтобы определить, является ли препарат биоэквивалентным эталонному препарату Виагра.
В ситуации, когда ЭД носит умеренный или тяжелый характер, риском психологической зависимости можно пренебречь. Таким образом, риска физиологического привыкания для силденафила не существует, а риск психологического привыкания несущественен. Мы полагаем, что это распространяется и на остальные препараты ингибиторы ФДЭ-5, которые не имеют столь длительной истории наблюдений, как силденафил.
Хотя некоторые авторы считают, что для других препаратов особенно с длительным периодом действия требуются дополнительные эксперименты [12]. Отдельно стоит остановиться на противопоказаниях для ингибиторов ФДЭ-5. Некоторые специалисты полагают, что этот список так широк, что всегда есть риск некорректного назначения.
Противопоказаниями для приема ингибиторов ФДЭ-5 являются гиперчувствительность и терапия нитратами. Менее категоричные ограниче-ния связаны, в основном, с вазодилатационным эффектом ингибиторов ФДЭ-5. Поэтому, стоит избегать назначения препаратов пациентам, недавно в последние 6-8 недель перенесшим инсульт, инфаркт миокарда, страдающим нестабильной стенокардией, грубыми отклонениями артериального давления, тяжелой формой сердечной недостаточности.
Как и большинство ксенобиотиков, их не следует назначать при серьезной печеночной и почечной недостаточности. Кроме того, важно оценить состояние полового члена. Не следует назначать препарат при анатомических деформациях полового члена искривление полового члена, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони , а также заболеваниях, способствующих развитию приапизма.
Препарат не следует принимать при пигментном ретините [7]. Итак, если по эффективности различные ингибиторы ФДЭ-5 практически не различаются, то выбор препарата будет определяться риском побочных эффектов. Нам кажется, что наиболее изученное и наиболее безопасное средство — это силденафил.
Не стоит забывать об удобстве длительного эффекта тадалафила, но оно может оборачиваться более продолжительными побочными эффектами. Основные опасения связаны не столько с эффективностью препарата, сколько с его безопасностью. Обсуждаются подозрения о возможных сердечно-сосудистых побочных эффектах, а также синдроме отмены развития привыкания к препарату.
Эффект силденафила длится порядка 4 часов, варденафила — до 8 часов, в то время как эффект тадалафила продолжается существенно дольше — порядка 36 часов. Ингибиторы ФДЭ-5 — хорошо переносимые, безопасные средства. Необоснованными являются опасения о тяжелых побочных эффектах, таких как сердечно-сосудистые события, в том числе инфаркт миокарда.
Длительные клинические и постмаркетинговые исследования по силденафилу позволяют исключить возможность таких рисков. Частота сердечно-сосудистых событий не изменяется при использовании препаратов. На примере силденафила показано, что и опасения в развитии привыкания или толерантности к препарату также не обоснованы.
Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони , или у пациентов с факторами риска развития приапизма серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия см. Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции. Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна. Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование сердечно-сосудистой системы. Прием силденафила у таких пациентов противопоказан см. Гипотензия Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к переходящему снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов.
Тем не менее до назначения препарата Силденафил-ФПО врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия , а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва "застойный диск" , возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функции фосфодиэстераз сетчатки глаза. Нарушения слуха В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено.
В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема силденафила следует немедленно проконсультироваться с врачом. Кровотечения Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro.
Hello World!
| Силденафил-Тева, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100мг 12 шт | Описание активных компонентов препарата Силденафил-Тева (Sildenafil-Teva). |
| СИЛЬДЕНАФИЛ Тева (силденафил) / SILDENAFIL Teva (sildenafil) | Инструкция по применению для Силденафил-тева таблетки покрытые пленочной оболочкой 100мг №4. |
Силденафил-Тева: инструкция по применению
Несмотря на то что Фрост — человек не бедный, «его потребности в основном оплачиваются из средств Teva», сообщает АПН. Что неудивительно, ведь компания пока еще может себе это позволить. По данным издания, «в Израиле она почти полностью освобождена от налогов и, более того, получает от государства многомиллиардные льготы». Поэтому перед приходом Фроста не обошлось и без крупных приобретений на рынке слияний и поглощений. Так, за последние несколько лет Teva приобрела американские Cephalon Inc. Компания заявляла о готовности выйти на рынки Бразилии и Китая, а также о важности сотрудничества с Procter and Gamble в области безрецептурных лекарственных средств, которое уже принесло ей 1,4 млрд долл.
Предполагалось, что еще около миллиарда долларов в год будет приносить развивающееся направление — новые терапевтические соединения для лечения ВИЧ, болей и нейропсихиатрических заболеваний. Этими радужными планами делился Джереми Левин, теперь уже бывший исполнительный директор Teva, весьма уважаемый в профессиональной среде специалист, лауреат премии Альберта Эйнштейна за выдающиеся достижения в области медико-биологических наук. И, по данным «Ведомостей» 30. Именно разногласиями по поводу новой политики руководства официально объяснили уход исполнительного директора Джереми Левина. Он покинет компанию с 1 января 2014 года.
Якобы по личным обстоятельствам, хотя некоторые эксперты также связывают его уход с конфликтом с Фростом. Причем, по данным издания, увольнениями топ-менеджеров в различных подразделениях компании, в том числе в российском, дело не ограничилось. В результате капитализация Teva, как отмечает АПН, начала резко падать, и это явно было кому-то выгодно. Если проследить динамику котировок акций Teva на фондовом рынке за последнее время, то можно увидеть весьма странные колебания их курса. Причем аналитики отмечают: как только акции пытаются «отрасти» в цене после падений, их сразу сбивают.
Это похоже на долгосрочную игру на понижение стоимости ценных бумаг. Методы этой игры бывают разными и хорошо известны брокерам. Один из самых эффективных — плохие новости о компании, на которые фондовый рынок реагирует весьма чувствительно. В связи с этим череда скандалов, разразившихся за последний год вокруг израильского концерна, не выглядит случайной. Это и описанный «Газетой.
А в июне 2013 года во Франции произошла настоящая драма. Одному из аптекарей пожаловался покупатель. Он принимал мочегонный препарат Teva, который вызывал странную сонливость. Проверка показала, что пациенту, страдающему сердечной недостаточностью, под видом мочегонного продали сильный транквилизатор. По требованию французских властей, как пишет Reuters 09.
На форуме российского сайта трансплантационных больных обсуждается качество дженерика «Такролимус-Тева». Некоторые пациенты высказывают мнение, что он мало изучен. А израильский информационный сайт NEWSru. Они припомнили руководству компании многое, в том числе и низкие зарплаты, которые едва покрывают расходы на содержание квартиры и оплату детских садов. Трудно дать однозначный ответ на вопрос: с какой целью совет директоров Teva претворяет в жизнь неоднозначные решения?
Среди экспертов фармрынка есть мнение, что в обрушении стоимости компании может быть заинтересован сам Филлип Фрост. Поговаривают, что, как только акции достаточно упадут в цене, их можно скупить и перевести Teva из израильской в американскую юрисдикцию, чтобы присоединить ее к уже имеющейся бизнес-империи. Фарма-прачечная Планами Фроста при желании можно объяснить и проблемы Teva с поставками жизненно важного препарата для россиян, больных рассеянным склерозом. Удивительно, но российское представительство, словно испортившая дорогую вещь подвальная химчистка-прачечная, уклоняется от общения, возмущаются в «Биотэке». Ее глава Ян Власов рассказал изданию, «что компания прервала всяческие контакты с ними еще в начале этого года.
Сам производитель «Копаксона» не имеет права контактировать с больными. А поскольку препарат достаточно тяжелый — его приходится колоть ежедневно, — он должен вводиться под наблюдением специалистов. Потому что, когда больные отказывались от препарата, у них появлялись обострения. Соответственно негативные отзывы сказывались на репутации препарата». Пациентской организации совместно с «Тевой» приходилось решать и эти вопросы.
Поскольку Pfizer хотел скрыть от конкурентов информацию, то он не может пользоваться защитой закона о патентах, которую предоставляют как раз с целью безопасного раскрытия данных. По заявлению представителей Pfizer, выразивших сожаление по поводу подобного решения канадского суда, они намерены продолжить борьбу за свое право на интеллектуальную собственность.
Сердечно-сосудистые осложнения В ходе пострегистрационного применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения в т. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами. Гипотензия Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящему снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до назначения препарата Силденафил-Тева врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка стеноз аорты, гипертрофичекая обструктивная кардиомиопатия , а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.
Сексуальная активность представляет определеннный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния сердечно-сосудистой системы.
Но оксид азота действует на сосуды не самостоятельно, а путем активации вторичного посредника, который называется цГМФ циклический гуанозинмонофосфат. А Силденафил тормозит активность фермента, который разрушает молекулу цГМФ. Таким образом, действие вторичного посредника продлевается, сосуды дольше остаются расширенными, а половой член пребывает в эрегированном состоянии. Силденафил не способен самостоятельно вызвать приток крови к кавернозным телам полового члена, и привести его в эрегированное состояние. Этот препарат только усиливает сексуальное возбуждение, которое характеризуется выбросом определенных биологически активных веществ в кровоток. То есть, Силденафил способен усилить и продлить возникшее естественное половое возбуждение. При отсутствии сексуальной стимуляции препарат абсолютно бесполезен. Поэтому Силденафил способен расширять легочные сосуды и, тем самым, снижать легочное давление.
Причем у людей, страдающих легочной гипертензией, Силденафил избирательно сильнее всего расслабляет именно сосуды легких, в меньшей степени действуя на вены и артерии других органов и тканей. Применение Силденафила для лечения легочной гипертензии позволяет улучшить качество жизни людей, уменьшить одышку и снизить дыхательную недостаточность минимум на один функциональный класс. Кроме того, Силденафил несколько снижает и общее артериальное давление , но это явление преходящее.
Pfizer борется с Teva за российский рынок потребителей Виагры в суде
Teva-Sildenafil Tablet is used to treat the inability to keep an enlarged and rigid state of the penis during sexual activity. Sildenafil has been studied for high-altitude pulmonary edema, but its use is currently not recommended for that indication.[22]. дозы силденафила у пожилых пациентов не совместном применении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (эритромицином, саквинавиром, кетоконазолом. Верховный суд в Канаде удовлетворил иск израильского фармацевтического концерна «Тева» против немецкого концерна Pfizer по поводу права на распространение «Виагры». Инструкция по применению для Силденафил-тева таблетки покрытые пленочной оболочкой 100мг №4. Виагра (Viagra, силденафил) и Левитра (Levitra, варденафил) находятся посередине – чтобы начать действовать им нужно 30-60 минут.
Teva вывела первый дженерик блокбастера Cialis на рынок США
Кроме того, off-label применение ингибиторов ФДЭ5 отмечено при лечении сексуальной дисфункции у женщин, рецидивирующего спонтанного невынашивания беременности. Также имеются сведения о назначении данных лекарственных средств у новорожденных, беременных женщин и подростков. Учитывая широкое применение ингибиторов ФДЭ-5 в медицинской практике, Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств счел целесообразным информировать медицинскую общественность и пациентов о мерах профилактики возможных негативных последствий приема препаратов Силденафила, Варденафила, Тадалафила, Уденафила, которые представлены ниже в виде рекомендаций. Врачам, назначающим препараты Силденафил, Варденафил, Тадалафил, Уденафил для лечения эректильной дисфункции, а также пациентам целесообразно ознакомиться с данными рекомендациями. Информация, предоставляемая в этих рекомендациях, не заменяет пациенту консультацию врача по вопросам, связанным с лечением данными препаратами.
При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с пищей скорость всасывания силденафила снижается. Vss силденафила составляет в среднем 105 л. Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: изофермента CYP3A4 основной путь и изофермента CYP2C9 минорный путь.
Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. У пациентов с легочной артериальной гипертензией ЛАГ соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Особые группы пациентов Пожилой возраст. Нарушение функции почек. Популяционная фармакокинетика При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включали возраст, пол, расовую принадлежность, показатели функции почек и печени.
Данные, которые использовали для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимого влияния па фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ. Cmin силденафила в плазме крови была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Вазодилатирующее средство [Другие сердечно-сосудистые средства] Предоставленная в разделе Sildenafil Tevaинформация составлена на основе данных о другом лекарстве с точно таким же составом как лекарство Sildenafil Teva. Исследования взаимодействия силденафила с другими ЛС проводились на здоровых добровольцах, за исключением случаев, указанных отдельно.
Данные результаты справедливы для других групп пациентов и методов введения. Влияние других ЛС на фармакокинетику силденафила Исследования in vitro Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 основной путь и изофермент CYP2C9 минорный путь , поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы — повышать его клиренс. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении лежа и cтоя и хорошо переносился здоровыми добровольцами, силденафил совместно с бозентаном следует применять с осторожностью. Одновременное применение препарата Силденафил-СЗ с ритонавиром противопоказано. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира см.
Наиболее мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут оказывать действие, сходное с действием ритонавира. Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон предположительно могут оказывать эффект, сходный с эффектом ритонавира. В связи с этим при одновременном применении с силденафилом следует корректировать дозу ингибиторов изофермента CYP3A4 см. Однократный прием антацидов магния гидроксида и алюминия гидроксида не оказывал влияния на биодоступность силденафила. Совместное применение пероральных контрацептивов этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг не оказывало влияния на фармакокинетику силденафила.
AUC силденафила при его применении в дозе 80 мг 3 раза в сутки была в 5 раз выше, чем при назначении препарата в дозе 20 мг 3 раза в сутки. В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин исключая самые мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир , AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась. Индукторы изофермента CYP3A4. Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в 3 раза при одновременном применении со слабыми индукторами изофермента CYP3A4, что соответствует эффекту бозентана на клиренс силденафила у здоровых добровольцев. Ожидается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4 приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови.
При одновременном применении силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки у взрослых пациентов с ЛАГ и бозентана в стабильной дозе 62,5—125 мг 2 раза в сутки отмечалось такое же снижение экспозиции силденафила, как и при применении у здоровых добровольцев. Одновременное применение силденафила и эпопростенола приводит к снижению среднего давления в легочной артерии см. Одновременное применение силденафила с илопростом для лечения ЛГ не проводилось, поэтому терапию препаратом Sildenafil Teva следует проводить с осторожностью, может потребоваться коррекция дозы силденафила. При одновременном применении силденафила с амбризентаном наблюдалось небольшое повышение Cmax силденафила в плазме крови, которое не считается клинически значимым. Одновременное применение силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ не изучено, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.
Одновременное применение силденафила с мощными индукторами CYP3A4 карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного, рифампицин может приводить к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови. Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3A4, может умеренно повышать плазменные концентрации силденафила. Одновременное применение силденафила с никорандилом противопоказано, так как может привести к резкому снижению АД. Не ожидается, что силденафил будет оказывать влияние на соединения, являющиеся субстратами этих изоферментов, в клинически значимых концентрациях.
Таким образом, действие вторичного посредника продлевается, сосуды дольше остаются расширенными, а половой член пребывает в эрегированном состоянии. Силденафил не способен самостоятельно вызвать приток крови к кавернозным телам полового члена, и привести его в эрегированное состояние. Этот препарат только усиливает сексуальное возбуждение, которое характеризуется выбросом определенных биологически активных веществ в кровоток. То есть, Силденафил способен усилить и продлить возникшее естественное половое возбуждение. При отсутствии сексуальной стимуляции препарат абсолютно бесполезен. Поэтому Силденафил способен расширять легочные сосуды и, тем самым, снижать легочное давление. Причем у людей, страдающих легочной гипертензией, Силденафил избирательно сильнее всего расслабляет именно сосуды легких, в меньшей степени действуя на вены и артерии других органов и тканей. Применение Силденафила для лечения легочной гипертензии позволяет улучшить качество жизни людей, уменьшить одышку и снизить дыхательную недостаточность минимум на один функциональный класс. Кроме того, Силденафил несколько снижает и общее артериальное давление , но это явление преходящее. После окончания действия препарата артериальное давление возвращается к обычному значению. Силденафил для женщин Силденафил на сегодняшний день применяется и для лечения нарушений сексуальной сферы у женщин.
Таким образом, ваш пенис получает достаточно крови для поддержания эрекции. Как это работает при ЛАГ ЛАГ может вызвать воспаление гладких мышц легких и ограничить кровоток в определенных легочных артериях. Ингибиторы ФДЭ5, такие как силденафил Тева, помогают расширить эти артерии и снизить кровяное давление. Лекарственные формы Вы можете получить силденафил Тева по рецепту врача. Поставляется в следующих размерах планшетов: 25 миллиграммов мг 50 мг 100 мг Он также выпускается в виде пероральной суспензии жидкой формы или в виде инъекции, которую вводит врач. В чем разница между Тева силденафилом и Виагрой? Спойлер: нет реальной разницы между Виагрой и силденафилом Тева. Помните, что название препарата, продаваемого как Виагра, - цитрат силденафила. Разница в именах действительно вызвана маркетинговыми соображениями. Основной функциональный ингредиент тот же. Тева силденафил - это генерическая версия Виагры, которая продается и выпускается под торговой маркой другой компании. Это означает, что он обычно продается по гораздо более низким ценам, поскольку для его продажи не требуются маркетинговые доллары. Есть также некоторые медицинские причины различий между Тева силденафилом и Виагрой. Виагра в настоящее время разрешена к применению только для лечения ЭД.
Pfizer разрешила Teva продавать аналог «Виагры» в России
Если в итоге суд признает их виновными, тогда им может грозить исключение из федеральных программ здравоохранения. Ранее Teva признала, что ее бывший сотрудник договорился с тремя конкурентами о том, что фармкомпания не будет претендовать на поставки дженериков клиентам. Этот сотрудник ушел из компании в 2016 году.
Отмечено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4 кетоконазол, эритромицин, циметидин. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила. Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3A4, может умеренно повышать плазменные концентрации силденафила. Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, то Cmax свободного силденафила не превышает 200 нМ, и препарат хорошо переносится. Ингибиторы изофермента цитохрома CYP2C9 такие как толбутамид, варфарин , изофермента цитохрома CYP2D6 такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты , тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетические параметры силденафила. Никорандил представляет собой гибрид нитрата и активатора калиевых каналов.
Из-за наличия нитратного компонента он может вступать в серьезные взаимодействия с силденафилом. При приеме силденафила в рекомендуемых дозах егоCmax составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов. Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их назначении по острым показаниям. В связи с этим применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений без обморока. У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии. Признаков значительного взаимодействия силденафила 50 мг с толбутамидом 250 мг или варфарином 40 мг , которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP2C9, не выявлено. Силденафил 100 мг не оказывает влияния на фармакокинетику ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, являющихся субстратами изофермента цитохрома CYP3A4, при их постоянном уровне в крови. Силденафил 50 мг не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты 150 мг.
У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила 100 мг с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет 8 мм рт. Применение силденафила в сочетании с гипотензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов. Фармакологическое действие и фармакокинетика Силденафил - мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат цГМФ - специфической фосфодиэстеразы 5-го типа ФДЭ5. Восстанавливает нарушенную эректильную функцию за счет усиления притока крови к половому члену. Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота N0 в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект оксида азота N0 посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ. Таким образом, для развития желаемого фармакологического действия силденафила необходима сексуальная стимуляция.
Кроме того, off-label применение ингибиторов ФДЭ5 отмечено при лечении сексуальной дисфункции у женщин, рецидивирующего спонтанного невынашивания беременности. Также имеются сведения о назначении данных лекарственных средств у новорожденных, беременных женщин и подростков. Учитывая широкое применение ингибиторов ФДЭ-5 в медицинской практике, Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств счел целесообразным информировать медицинскую общественность и пациентов о мерах профилактики возможных негативных последствий приема препаратов Силденафила, Варденафила, Тадалафила, Уденафила, которые представлены ниже в виде рекомендаций. Врачам, назначающим препараты Силденафил, Варденафил, Тадалафил, Уденафил для лечения эректильной дисфункции, а также пациентам целесообразно ознакомиться с данными рекомендациями. Информация, предоставляемая в этих рекомендациях, не заменяет пациенту консультацию врача по вопросам, связанным с лечением данными препаратами.
Для мужчин с антидепрессантиндуцированной ЭД назначение силденафила является эффективной стратегией. Онкологические аспекты Риск меланомы. В 2014 г. Однако в этом исследовании не было важных данных о времени, продолжительности и режиме дозирования ИФДЭ-5 [66].
Впоследствии были опубликованы три дополнительных исследования ассоциации приема ИФДЭ-5 и риска развития меланомы, которые не учитывали все или некоторые из этиологических факторов, таких как ожирение, курение, воздействие солнца. Также не был оценен риск в зависимости от дозировки и длительности приема [67—69]. В 2016 г. Самое низкое отношение шансов выявлено для нелокализованного заболевания в обеих группах ОШ — 0,75 и 0,61 соответственно. Исследователи подтвердили небольшое повышение риска развития локализованного инвазивного заболевания, в целом охарактеризовав причинно-следственную связь как слабую.
Также авторы отметили, что, поскольку люди, получающие ИФДЭ-5, обращаются к врачам гораздо чаще, эти результаты могут быть интерпретированы как более интенсивное выявление заболевания у данной категории мужчин. Так, ОШ несколько снижается при корректировке маркеров использования медико-санитарной помощи. Пациентам рекомендован обычный режим инсоляции не более 11 ч в неделю и внимательное отношение к своему здоровью [70]. Риск рака простаты. В одном ретроспективном анализе сообщалось о возможном негативном влиянии ИФДЭ-5 на биохимический рецидив после РПЭ, и безопасность этой группы препаратов была поставлена под сомнение.
В качестве возможного механизма были предложены обнаруженные ранее свойства ИФДЭ-5: угнетение клеток-киллеров и усиление ангиогенеза. В исследовании [76] при приеме препарата по требованию не выявлено никакой связи с метастазированием и прогрессированием первичной опухоли. Кроме того, уровень простатспецифического антигена был ниже у мужчин, получавших ИФДЭ-5, по сравнению с мужчинами без лечения [77]. Corona и соавт. Проанализировано 22 исследования, в общей сложности оценены 162 936 пациентов.
В соответствии с мета-регрессионным анализом имеющихся данных отмена ИФДЭ-5 чаще встречалась среди молодых людей. Сделан вывод о том, что молодые мужчины чаще имеют интрапсихический или реляционный компонент, лежащий в основе их проблем с эректильной функцией, и что использование ИФДЭ-5 в течение короткого периода может восстановить нормальную сексуальную функцию. Неблагоприятные побочные явления также могут снижать качество жизни, особенно у пациентов с активным образом жизни [78]. Адекватный контроль сопутствующих заболеваний с соответствующими методами лечения и коррекцией образа жизни могут улучшать не только эректильную функцию саму по себе, но и исходы приема ИФДЭ-5 [78—80]. Так, например, у мужчин с гипогонадизмом комбинация ИФДЭ-5 с тестостероном способствует выраженному увеличению эффективности первых [81].
Guay и соавт. Также отмечено статистически значимое улучшение общей удовлетворенности половым актом, усиление оргазма и повышение общего балла по шкале МИЭФ-5 [83]. Пожилые люди, вероятнее, будут иметь сексуальную активность с женщинами, которые вступили в период менопаузы и испытывают некоторую сексуальную дисфункцию. Силденафил и другие ИФДЭ-5, которые позволяют мужчинам быть сексуально активнее во время старения, сохранять сексуальную функцию с возрастом, должны быть подключены параллельно с усилиями по улучшению сексуальной функции женщин, что может уменьшить количество самостоятельной отмены препарата вследствие низкой активности в паре [17]. Важным фактором снижения частоты прекращения приема ИФДЭ-5 является врач.
Следует признать, что отсутствие надлежащей исчерпывающей информации по использованию препаратов для лечения ЭД, как и отсутствие стандартизированных контрольных сроков длительного наблюдения, являются весомыми причинами неэффективности лечения и высокой частоты самостоятельной отмены препарата. По сути пациент уходит с рецептом в никуда и ничтожно малая часть мужчин возвращается для повторного консультирования, поскольку ознакомлены с возможностью коррекции терапии при выраженных побочных эффектах или отсутствии эффективности назначенных препаратов [84]. С помощью мета-регрессионного анализа показано, что чем дольше и тщательнее проходит исследование и больше визитов к врачу заложено в дизайне, тем меньше процент отсева по причине того, что периодические консультации являются составной частью всех контролируемых исследований [78]. В России к концу 2014 г. С учетом масштаба проблемы количество людей, которые подвергаются риску от действия поддельных лекарств, существенны.
Ингибиторы ФДЭ-5 составляют весомую часть мировой контрафактной фармацевтической продукции и являются одним из наиболее часто подделываемых продуктов в Европе [88]. Было подсчитано, что до 2,5 млн человек в Европе принимают силденафил без назначения врача, что примерно соответствует количеству легально выписываемых рецептов [85]. Появляется все больше сайтов с роботами, выступающими «врачами онлайн», моментально выдающими рецептурные бланки с назначенными нелегальными препаратами для покупки на том же сайте, что может ввести в заблуждение некоторых мужчин о легальности данной процедуры [89, 90]. Пероральные препараты для лечения ЭД являются главной мишенью для подделки вследствие их безусловно известной эффективности при высокой стоимости, а также низкой обращаемости в связи с «неловкостью» проблемы. Нелегальные препараты ИФДЭ-5 могут быть смертельно опасными, если они содержат токсичные элементы и примеси в результате использования дешевого сырья, антисанитарных условий производства и отсутствия контроля очистки между производственными партиями различных лекарств.
Ситуация осложняется тем, что поддельные препараты часто если и содержат активные фармацевтические ингредиенты, то только потому, что криминальные производители стремятся избежать раскрытия своего преступления. Другие фальшивки содержат правильные ингредиенты, но в неправильных пропорциях или их комбинации по причинам высокой стоимости или ненадлежащего контроля качества. Помимо негативных последствий для здоровья отдельных пациентов это может затронуть всю систему здравоохранения. Неверное или неполное описание состава продукта является фактором риска передозировки и неблагоприятных лекарственных взаимодействий. Минимальное или неправильное указание на противопоказания может привести к серьезным побочным эффектам.
Поскольку инертные ингредиенты часто оказываются неэффективными, пациенты остаются без лечения и могут не обращаться за дополнительной профессиональной помощью, ибо считают, что терапия в их случае неэффективна. В связи с тем что ЭД часто сопровождается или является следствием общих патологических состояний с высоким риском заболеваемости и смертности гипертония, дислипидемия и сахарный диабет , мужчины, упуская посещение врача, теряют не только возможность обсудить пути преодоления ЭД, но и возможность выявления других серьезных заболеваний, угрожающих здоровью. Это вызывает беспокойство, принимая во внимание тот факт, что мужчины с проблемами со здоровьем реже обращаются к врачу по сравнению с женщинами [92, 93]. Так, было обнаружено, что образец поддельного силденафила из Венгрии содержит только амфетамин — стимулятор с мощными побочными эффектами. Поддельная Виагра из Великобритании содержала кофеин и порошок лактозы и только 30 мг силденафила из заявленных 100 мг.
Кроме того, в изъятых образцах были обнаружены другие фармацевтические препараты, такие как кломифен, хлорамфеникол, анальгин, флуоксетин, тадалафил, йохимбин, гамма-аминомасляная кислота, кофеин, L-аргинин, индиготин и хинин [85, 94]. Несмотря на то что зафиксированы только единичные случаи смертей от нелегального силденафила или другого ИФДЭ-5, угроза жизни с серьезными последствиями является вполне реальной. В Сингапуре 7 пациентов, не страдающих диабетом, находились в коме вследствие тяжелой нейрогликопении, из них четверо впоследствии умерли. Как было установлено, в поддельном ИФДЭ-5 и растительных препаратах для лечения ЭД присутствовал глибурид — мощный препарат, используемый для лечения сахарного диабета [95]. При анализе 17 коммерческих составов восемь содержали известные ИФДЭ-5 или родственные соединения.
В рамках борьбы с нелегальным фармацевтическим рынком и связанными с приемом контрафактных лекарств рисками информирование пациентов о возможной угрозе жизни и о новых легальных препаратах с низкой стоимостью является первоочередной задачей. Так, в настоящее время на российском рынке с 2011 г. Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Teva располагает производственными мощностями, научно-исследовательскими центрами, представительствами, занимающимися маркетингом, продвижением и дистрибуцией более чем в 60 странах мира. Приблизительно 1 из каждых 8 американских фармацевтических рецептов выписывается на продукт Teva.
Компания является крупнейшим поставщиком лекарственных средств Национальной службы здравоохранения Соединенного Королевства National Health Service — NHS , признанная в мире как пример высочайшего качества организации медицинских услуг для всего населения страны [98]. Начав работу в России в 1995 г. Результаты российского исследования показали эффективность и благоприятный профиль безопасности данного препарата, был отмечен существенный положительный эффект на эректильную составляющую сексуальной функции и все компоненты общей удовлетворенности половой сферой, что положительно сказалось на качестве жизни пациентов, принимавших Динамико. Литература 1. Boolell M.
Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Sharlip I. Opinion: No. Ten reasons that there will be no new pharmacologic therapies for erectile dysfunctionin the foreseeable future. Yuan J.
Comparative effectiveness and safety of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol. Chen L. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: a trade-off network meta-analysis. Eur Urol 2015;68:674—680.
Nehra A. The Princeton III Consensus recommendations for the management of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Mayo Clin Proc. Prins J. Prevalence of erectile dysfunction: a systematic review of population-based studies.
Int J Impot Res. Saigal C. Urologic Diseases in America Project. Predictors and prevalence of erectile dysfunction in a racially diverse population. Arch Intern Med.
Kupelian V. Prev Med. Laumann E. Prevalence and correlates of erectile dysfunction by race and ethnicity among men aged 40 or older in the United States: from the Male Attitudes Regarding Sexual Health Survey. J Sex Med.
Chew K. Male erectile dysfunction: its prevalence in Western australia and associated sociodemographic factors. Grover S. The prevalence of erectile dysfunction in the primary care setting: importance of risk factors for diabetes and vascular disease.
Силденафил – инструкция по применению, аналоги, отзывы, цена
Tentative evidence suggests that sildenafil may help males who experience antidepressant-induced erectile dysfunction.[19]. Если Силденафил Тева принимать во время еды, начало действия может быть отсрочено по сравнению с голоданием. Он также добавил, что в 2017 г. Teva эксклюзивно вывела на американский рынок аналог препарата Viagra (sildenafil). Израильская фармацевтическая компания Teva Pharmaceutical Industries приступила к выпуску дженерикового аналога препарата для лечения эректильной дисфункции Viagra (sildenafil).
В Канаде концерн Pfizer лишился патента на «Виагру»
Tentative evidence suggests that sildenafil may help males who experience antidepressant-induced erectile dysfunction.[19]. Описание активных компонентов препарата Силденафил-Тева (Sildenafil-Teva). Аналоги (по действующему веществу): смотреть все (45). Виагра таб ппо 25мг №1.